理性看待绝经激素治疗与乳腺癌发病风险

随着当代女性对绝经认知的不断提高，越来越多的女性开始进行绝经激素治疗(menopausal hormone therapy，MHT)，以缓解绝经相关症状，如月经紊乱、潮热、多汗、睡眠障碍、情绪波动、泌尿生殖道萎缩以及骨质疏松等，进而提高生活质量。但在应用MHT的过程中，乳腺癌的发病风险一直是困扰女性的重要问题之一，而MHT与乳腺癌发病风险的争论亦成为妇科内分泌领域的热点问题。本文基于循证医学证据，阐述如何理性看待二者之间的关系。     

绝经管理任重而道远

女性绝经后，雌激素的缺乏会引发一系列严重危害生命质量的健康事件。根据目前平均寿命，女性近30年的时间将处于雌激素缺乏状态，而绝经激素治疗(menopausal hormone therapy, MHT)是全面解决绝经相关症状及疾病的唯一方案。虽然近年来我国医务工作者和大众对MHT的认识有所提高，但MHT的知晓率和使用率在世界范围内仍处于较低水平。因此，一方面应加强对妇产科和其他相关科室医生的继续教育；另一方面应增设更多的更年期门诊并加强媒体、医院对绝经相关知识的宣传，以进一步提高医务工作者和大众对更年期的认知，让越来越多的绝经期女性从中受益。     

中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)

《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)》由中华医学会妇产科学分会绝经学组的全体专家在2012版指南基础上修订, 并采纳了国内相关学术领域专家的修改意见, 旨在指导医疗保健专业人士优化绝经过渡期及绝经后妇女的健康管理。本指南综合了本领域近年来的研究进展, 也借鉴了近几年全球各大绝经学会相应指南中的重要信息, 并纳入了证据水平和建议等级; 保留了2012版指南中的规范绝经激素治疗(menopause hormone therapy, MHT)诊疗流程, 并有所改进; 增加了绝经的分期系统——生殖衰老研讨会分期+10, 便于理解生殖衰老过程的临床、生物学、内分泌变化; 肯定了MHT的最佳适应证是治疗血管舒缩症状(vasomotor symptoms, VMS)、生殖泌尿道萎缩相关问题和预防绝经相关的低骨量及骨质疏松症。MHT的风险取决于药物类型、剂量、使用时间、管理方式、启动时间以及是否使用孕激素。MHT应依据现有最好的证据个体化进行, 定期重新评估是否继续或停止MHT, 以获得最大收益及最小风险。对年龄小于60岁或绝经10年内无MHT禁忌证的妇女, 针对VMS、骨量丢失和骨折, 启动MHT治疗的收益风险比最高。只要无禁忌证, 早发性卵巢功能不全患者应给予激素补充治疗至普通女性自然绝经的平均年龄, 之后按照绝经后MHT原则进行。     

绝经后雌激素补充治疗对阴道微生态的影响

目的探讨绝经后激素补充治疗(MHT)对绝经女性阴道微生态的影响。方法选择妇科门诊就诊的绝经女性322例,按绝经时间分为≤5年组、5年且11年组和≥11年组;按照MHT使用与否分为使用MHT组(n=104)与未使用MHT组(n=218);取阴道分泌物进行微生态检测,比较各组阴道微生态的数据。结果细菌性阴道病在不同绝经时间组中的发病率最高,在≤5年组为21.1%、5年且11年组为19.3%、≥11年组为16.0%;使用MHT组菌群/功能异常的阳性率明显低于未使用MHT组(P0.05);使用MHT组菌群正常率显著高于未使用MHT组(P0.01)。结论细菌性阴道病是绝经女性常见的阴道感染性疾病之一。MHT有助于阴道微生态的改善。     

绝经激素治疗的获益与风险

绝经激素治疗(menopausal hormone therapy,MHT)是对卵巢功能衰退的女性进行外源性雌激素补充以解决与雌激素不足相关的健康问题,MHT对于缓解绝经症状、防治泌尿生殖道萎缩相关疾病和预防骨质疏松的获益是毋庸置疑的。近80年来,医学界对MHT获益与风险的认识经历了跌宕起伏、崎岖发展的过程。特别是21世纪初美国大型前瞻性随机对照研究“妇女健康倡议(Women's Health Initiative,WHI) ”中期研究报告的发布,对全球MHT的应用产生了巨大震动,该项研究报告了老年女性使用MHT过程中心脑血管疾病事件及乳腺癌的发生风险升高,在2002年之后的18年里,医学界对MHT获益与风险的再评估从未停止过。目前,较为统一的认识是MHT的获益与风险与多种因素相关,包括启用MHT的年龄,绝经年限,性激素的种类、剂量、使用途径、用药时长,女性的基础健康状况,MHT管理是否规范等。本文参考过去10年内全球颁布的各项MHT指南、共识和发表的重要文献,对MHT的获益与风险进行论述。     

绝经后女性失眠相关因素前瞻性队列基线调查研究

目的研究影响绝经后女性失眠的相关因素。方法选取2018年1月至2020年5月首都医科大学附属北京妇产医院2188例40~83岁的绝经后女性为研究对象,其中787例应用绝经激素治疗(menopausal hormone therapy,MHT),972例未应用MHT,429例受试者未回答是否应用MHT。应用改良Kupperman评分对失眠情况进行调查,应用简单和非条件logistic回归方法分析失眠的影响因素。结果绝经后女性失眠的患病率为66.72%,其中轻度35.38%,中度21.83%,重度9.51%。失眠发生率随着受教育程度降低而升高(OR=1.502~1.618,P<0.05);失眠发生率随着食用豆制品次数增多而降低,但仅当次数≥7次/周时,差异有显著性(OR=0.366,95%CI 0.221~0.607,P<0.05);失眠发生率随着每日运动强度降低而增加(OR=1.775~2.141,P<0.05)。与规律应用MHT相比,不用MHT会增加失眠发生率(OR=1.602,95%CI 1.105~2.321,P<0.05),而每日运动量、抽烟、饮酒、月经初潮年龄、孕次、产次及分娩方式与失眠均无关。结论规律应用MHT有助于改善失眠,部分社会环境因素与绝经后女性失眠相关,应给予足够重视。     

共识与争议:绝经激素治疗与乳腺癌发病风险

绝经激素治疗(menopausal hormone therapy,MHT)是以雌激素补充为核心的治疗,在有子宫的女性治疗中往往需联合雌激素和孕激素。妇科内分泌和乳腺外科专家就围绝经期MHT是否增加乳腺癌风险展开讨论并达成共识:MHT可增加乳腺癌风险,应用时需全面评估风险与收益;MHT存在用药窗口期、用药指征、禁忌证,应用前需告知患者相关风险并取得知情同意。对天然孕激素、替勃龙及单雌激素治疗是否增加乳腺癌发生风险等问题仍存在争议。     

雌孕激素治疗对绝经后代谢综合征患者雌雄激素受体基因表观遗传调控的影响

目的观察绝经早期妇女应用雌孕激素治疗(MHT)对雌、雄激素受体(ER、AR)基因的表观遗传调控,探索绝经后性激素变化及绝经激素治疗与代谢综合征(MS)之间的相关性及其可能的作用机制。方法检测绝经早期妇女性激素水平及ER、AR基因甲基化状态,评估MS及其各组分组上述指标的差异,以及MHT 6～12个月后各组ER、AR基因甲基化修饰的变化特点及组间差异。结果①低E_2/T比值与绝经1～5年妇女高血压及高血糖有关。②入组时MS及其各组分异常者与其ER、AR基因甲基化状态及甲基化程度未发现相关;但MHT 6个月可对非MS组及高血压组的ER基因产生去甲基化作用,且作用可持续至治疗12个月时;MHT对MS及高血脂者ER基因也可产生去甲基化作用,但该作用在MHT 12个月时方才显现。③MHT对AR基因甲基化修饰的作用不明显,除治疗12个月时对腰围异常者AR基因有促进甲基化作用外,对其余各组均未见明显的影响。结论 MHT 6～12个月可对大部分绝经早期女性ER基因进行去甲基化修饰,而对AR基因甲基化状态无显著影响。     

绝经激素治疗增加乳腺癌患病风险:Lancet最新文献解读

绝经激素治疗(menopausal hormone therapy, MHT)是否会增加乳腺癌的发病风险一直存在争议。2019年9月,Lancet发表了一篇荟萃分析,汇集了世界范围内关于MHT与乳腺癌发病风险的证据。此研究结果表明,除阴道应用雌激素外,所有方式应用MHT均增加乳腺癌发病风险,且该风险随MHT应用时间的延长逐渐升高。其中雌激素、孕激素联合治疗风险更高,停药后额外风险可持续10年以上。小剂量应用MHT或选择天然孕激素等并不能回避乳腺癌发病风险的增加。本文对该荟萃分析进行解读,强调应用MHT需考虑乳腺癌风险,全面评估患者风险与获益。     

超声评价女性围绝经期及雌激素补充治疗后心血管结构功能的研究进展

正激素补充治疗(hormone replacement therapy,HRT)指对卵巢功能衰退的女性个体化给予低剂量的雌激素和(或)孕激素药物治疗,也可称为绝经相关激素治疗(menopause related therapy,MHT)或激素治疗(hormone therapy,HT)~([1])。HRT在临床中的应用经历了复杂的过程,从19世纪的推崇到20世纪的抵制,再到如今的认可,目前学界初步达成的共识是"时间窗口"假说和HRT对心血管的不同效应学     

基因治疗原发性肝癌的研究进展

目前研究表明,大多数恶性肿瘤的发生与某些特定基因的改变密切相关。因此,肿瘤又被认定是一种基因病。随着越来越多的肿瘤相关基因的确认,基因治疗为肿瘤的治疗提供了一条新的途径,且其将在人类攻克肿瘤这一顽症的过程中,占据重要地位并将成为一种常用手段。原发性肝癌是世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤之一,且绝大部分原发性肝癌的预后极差,所以原发性肝癌一直是基因治疗研究的一个重要领域。本文就基因治疗原发性肝癌的研究进展作一简要综述,旨在为其进一步应用提供参考依据。     

In vivo tumor transfection with superantigen plus cytokine genes induces tumor regression and prolongs survival in dogs with malignant melanoma.

In vivo transfection of established tumors with immunostimulatory genes can elicit antitumor immunity. Therefore, we evaluated the safety and efficacy of intratumoral injections of a bacterial superantigen with a cytokine gene in dogs with malignant melanoma, a spontaneous and highly malignant canine tumor. 26 dogs with melanoma were treated with lipid-complexed plasmid DNA encoding staphylococcal enterotoxin B and either GM-CSF or IL-2. Dogs were evaluated for treatment-associated toxicity, tumor responses, immunologic responses, and survival times. The overall response rate (complete or partial remissions) for all 26 dogs was 46% (12 of 26), and was highest in patients with smaller tumors. Toxicity was minimal or absent in all dogs. Injected tumors developed marked infiltrates of CD4+ and CD8+ T cells and macrophages, and tumor regression was associated with development of high levels of antitumor cytotoxic T lymphocyte activity in peripheral blood lymphocytes. Survival times for animals with stage III melanomas treated by intratumoral gene therapy were prolonged significantly compared with animals treated with surgical tumor excision only. Thus, local tumor transfection with superantigen and cytokine genes was capable of inducing both local and systemic antitumor immunity in an outbred animal with a spontaneously developing malignant tumor.     

Musashi-1在妇科恶性肿瘤发生发展中的作用

妇科恶性肿瘤严重威胁女性健康,尽管目前治疗策略相对有效,但复发及耐药仍是影响整体生存率的重要因素。研究表明肿瘤的复发及耐药与具有自我更新、无限增殖、多向分化潜能及高致瘤性的肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)亚群密切相关。Musashi-1是一种最新研究报道的CSCs标志物,多数研究认为其通过Notch、Wnt等信号通路发挥作用,在多种肿瘤组织中异常表达,在妇科恶性肿瘤中高表达,且与肿瘤的分期、分化、血管浸润及化学药物治疗耐药等密切相关。深入研究其在妇科恶性肿瘤中的作用机制,可为妇科恶性肿瘤的临床治疗提供新思路。现就Musashi-1在妇科恶性肿瘤中的表达情况及作用机制进行综述。     

老年中晚期消化道恶性肿瘤的介入治疗

目的 评价老年中晚期消化道恶性肿瘤介入治疗的安全性及疗效。方法 经病理学证实33例患者,男26例、女7例,平均年龄69．3岁;根据肿瘤所在的部位将导管插至靶动脉造影。并视其肿瘤血供丰富状况分别采取化疗灌注或／和栓塞措施。结果 肿块明显缩小者占27．3％,缩小不明显但症状明显好转者占57．5％。且提高了生存率和生存期。结论 选择性动脉插管化疗灌注或／和栓塞为不能承受手术老年中晚期消化道恶性肿瘤患者提供了安全可靠、疗效肯定的姑息性治疗方法之一。     

Malignant hypertension in young women is related to previous hypertension in pregnancy, not oral contraception

Previous studies have suggested that one-third of women of childbearing age who develop malignant phase hypertension (MHT) are likely to be taking oral contraceptives (OC). We surveyed 104 women with a history of MHT. None of the 65 aged > 45 years were taking OC or other sex hormones. Thirty-nine (mean age 34.9 years, SD 8.0) were aged 15-44 years at presentation: 22 Caucasian, 10 Black/Afro-Caribbean and seven Indo-Asian. Of these 39, 22 had a history of hypertension in pregnancy (group 1), and 17 did not (group 2). Three of group 1 also had a history of OC-induced hypertension. None were pregnant, but one was taking an OC at presentation with MHT. Blood pressures at presentation and follow-up, and mean serum urea and creatinine at presentation were similar between groups, as was median survival (96 vs. 47 months, Lee- Desu statistic 0.75, p = 0.38). There was a trend towards poorer renal function at follow-up in group 1 patients, with higher mean serum urea and creatinine levels. The causes of death were renal failure (5), stroke (4) and heart disease (2). The OC was not a common cause of MHT- amongst our sample of women of childbearing age, but a past history of hypertension in pregnancy was important. Such patients also had a longer duration of hypertension and poorer renal function at follow-up.      

A therapeutic model for advanced endometrial cancer: systemic progestin in combination with local adenoviral-mediated progesterone receptor expression

Cancer of the uterine endometrium is a frequent gynecologic malignant disease for which few therapeutic options are available for advanced disease. Progesterone is the normal female hormone that limits growth and proliferation of endometrial cancers; however, progesterone receptors are frequently down-regulated, leading to treatment failures. The current studies explored the effectiveness of adenoviral-mediated progesterone receptor gene transduction in combination with progestin therapy in mouse xenograft models. Pretreatment of cells with progesterone receptor-encoding adenovirus and progestin inhibited the development of s.c. tumors in athymic mice. In the i.p. xenograft model, replacement of both isoforms of progesterone receptor, PRA and PRB, in combination with progestin treatment resulted in a significant 2.6-fold increase in overall survival time compared with control animals. These studies indicate that when progesterone receptor levels are maintained, progestin therapy is effective in limiting tumor growth. Future therapeutic regimens targeted at enhancing progesterone receptor expression have the potential to improve outcomes in women with endometrial cancer.