色瑞替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究概况

目的:综述色瑞替尼治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的研究概况。方法:以"非小细胞肺癌""间变性淋巴瘤激酶抑制剂""色瑞替尼""Non-small cell lung cancer""Ceritinib"作为关键词,查阅中国知网、Pub Med数据库截止至2017年6月的文献,就色瑞替尼治疗ALK阳性NSCLC的药效学、药动学、临床疗效、安全性等的研究进行整理分析和归纳总结。结果与结论:共检索到英文文献1 464篇,中文文献127篇,其中有效文献27篇。色瑞替尼为ALK的高效抑制剂,能有效克服第一代ALK克唑替尼的部分耐药突变;其多次给药后呈非线性药动学特征,不建议与细胞色素P4503A的强抑制剂和诱导剂联用。与化疗和克唑替尼比较,色瑞替尼显著延长了患者的中位无进展生存期与总生存期,其透过颅内浓度高于克唑替尼;最常报道的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、腹痛和食欲下降,通常为1~2级,可通过降低剂量减少不良事件的发生,较少引起治疗中止。色瑞替尼可作为ALK阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的晚期NSCLC患者的治疗方案。     

前列腺癌显像剂~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯的合成

目的制备前列腺癌显像剂~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯的前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐;用前体和放射性核素~(18)F合成~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯。方法以2-羟基-1-乙氧基-3-醛基苯为起始原料,经烯化、环化、磺化、成盐反应得到标记前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐;然后与放射性核素~(18)F经亲核氟代反应,得到~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯。标记前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐及各步反应中间体的结构均经核磁共振谱和质谱确证。结果与结论成功合成前列腺癌诊断显影剂~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯,标记率为(25.8±2.6)%(n=5,未经衰减校正),TLC测定其放化纯度(RCP)为97.5%,为进一步临床研究奠定了基础。     

吉非替尼的合成

2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈经钯炭催化转移氧化得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺和2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈的混合物,随后在DMF和五氯化磷作用下转化为N′-[2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基]-N,N-二甲基甲脒,最后与 3-氯-4-氟苯胺发生Dimroth重排反应得到吉非替尼,总收率约66％.     

甲磺酸伊马替尼的合成

用3-乙酰吡啶(2)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3)反应得3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(4),4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐(6)经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与N-甲基哌嗪反应,所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收率约58％(以2计).     

塞瑞替尼有关物质的合成

根据塞瑞替尼(1)结构及合成工艺,制备了8个有关物质：5-氯-2-异丙氧基-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-4-嘧啶胺(有关物质A)、5-氯-4-[[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基]-2-嘧啶醇(有关物质B)、5-氯-N²-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]-N⁴-[2-(异丙基亚硫酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(有关物质C)、5-氯-N²-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]-N⁴-[2-(丙基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(有关物质D)、5-氯-N⁴-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]-N²-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(有关物质E)、2-[[5-氯-4-[[2-(异丙基磺酰基)苯基]-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基-5-(哌啶-4-基)苯酚(有关物质F)、4-[4-[4-[[5-氯-4-[[2-(异丙基磺酰基)苯基]-氨基]-嘧啶-2-基]氨基]-5-异丙氧基-2-甲基苯...     

瑞替加滨的合成工艺改进

目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺(2)为起始原料,首先与氯甲酸乙酯反应得到N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(3),3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(6),6与对氟苯甲醛反应生成N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(7),7不经分离直接以NaBH4还原制得N-[2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(8),最后8经三氯化铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和HRMS(ESI)谱确证。改进后的工艺操作简单,反应选择性高,成本低,利于工业化生产,总收率为62%(以对硝基苯胺计)。     

达沙替尼合成路线图解

<正>达沙替尼(dasatinib)又名DASA锡IB,化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-({6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基}氨基)-5-噻唑甲酰胺,分子式：C₂₂H₂₆ClN₇O₂S,分子量：488.01,CAS登记号：302962-49-8。达沙替尼是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研发的一款第二代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),其一水合物于2006年2月经美国FDA批准上市,商品名为Sprycel,用于治疗既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(chronice myelogenous leukemia,CML)患者,同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)成人患者。2010年10月,美国FDA批准扩大达沙替尼适应症,用于治疗首次诊断为罕见白血病———费城染色体阳性...     

拉罗替尼合成路线图解

<正>拉罗替尼(larotrectinib,LOXO-101),中文化学名称为(S)-N-{5-[(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺,分子量:428.44,CAS 登记号:1223403-58-4。拉罗替尼是一种具有高选择性的口服原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂,商品名为 Vitrakvi。2018 年 11 月 26 日,FDA 批准其上市,用于治疗具有神经营养性     

达沙替尼

达沙替尼(dasatinib),商品名为Sprycel,是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月28日通过美国FDA的优先审批,用于对既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者,同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者(ph ALL)。达沙替尼化学名:N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物;英文名:N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyri midinyl]…     

拉帕替尼合成路线图解

拉帕替尼(lapatinib,1),化学名为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺,是葛兰素史克公司研发的酪氨酸激酶抑制剂,其二(对甲苯磺酸盐)一水合物于2007年3月在美国上市,商品名Tykerb,临床用于治疗2型人表皮生长因子受体过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。