体力活动与卵巢癌因果关联的孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法分析体力活动与卵巢癌发生风险的因果关联。方法 体力活动和卵巢癌的数据分别来自两项公开发表的最新最大的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据。从体力活动汇总数据中筛选出16个高度相关的单核苷酸多态性位点作为工具变量。利用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数估计法评估体力活动与卵巢癌之间的因果效应。另外采用排除回文结构工具变量、排除多效性工具变量和“留一法”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法发现遗传预测的体力活动与卵巢癌发生风险无关（OR=0.91, 95%CI:0.66～1.24）,MR-Egger回归（OR=0.61, 95%CI:0.13～2.87）和加权中位数估计法（OR=1.16, 95%CI:0.79～1.69）与逆方差加权法得到的结果一致。敏感性分析表明结果具有稳健性。结论 未有充分的证据支持体力活动与卵巢癌发生风险之间存在因果关联。     

两样本孟德尔随机化法分析抑郁症与间质性肺病关系的研究

目的 采用孟德尔随机化方法分析抑郁症与间质性肺病(ILD)之间的因果关系，为ILD的预防、治疗及预后评估提供新的思路。方法 利用大样本全基因关联研究汇总数据，选择与抑郁症密切相关的遗传位点作为工具变量，逆方差加权法为主，加权中位数法和MR-Egger回归为辅对数据进行两样本孟德尔随机化分析。以OR值评价抑郁症与ILD之间的因果关系，异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析3种方法评估结果的稳定性和可靠性。结果 共纳入37个单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量，逆方差加权法估计抑郁症患者患ILD的风险(OR)是健康人群的1.21倍(95%CI:1.075～1.361,P=0.002)。加权中位数法同样支持抑郁症和ILD之间存在因果效应(95%CI:1.118～1.564,P=0.001)。逆方差加权法和MR-Egger回归的异质性检验结果表明不存在异质性，MR-Egger回归截距项和MR-PRESSO方法检验表明结果受基因多效性影响的可能性较小，leave-one-out分析未发现非特异性SNP。结论 抑郁症与ILD之间可能存在正向因果关联。     

两样本孟德尔随机化研究肾功能对骨质疏松症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法研究肾功能对骨质疏松症的因果关系。方法 对全基因关联研究(GWAS)的汇总数据进行分析。eGFR和OP的GWAS汇总数据来源于东亚。eGFR数据共包含143 658例样本,OP数据一共212 453例样本。利用与肾功能(以eGFR衡量)密切关联的单核苷酸多态性作为工具变量,分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评价肾功能对骨质疏松症风险的因果关系。结果 共纳入66个单核苷酸多态性作为工具变量,MR-Egger回归结果表明不存在基因的水平多效性(P=0.449)。逆方差加权法结果显示eGFR的降低可增加患骨质疏松症的风险,对数变换后的eGFR每降低一个标准差,会导致骨质疏松的风险增加24%(OR=1.24, 95%CI:1.05～1.46)。结论 肾功能降低对骨质疏松症的发生可能存在因果关联。     

弓形虫感染与精神分裂症的两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究弓形虫感染和精神分裂症之间的因果关系.方法 利用汇总的大样本GWAS数据提取与弓形虫血清抗体密切相关的遗传位点作为工具变量,分别运用MR-Egger回归、加权中位数和逆方差加权法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95％CI评价弓形虫感染与精神分裂症之间是否存在关联.采用Egger-in...     

臀围与冠心病的因果推断——孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索调整体质指数的臀围与冠心病患病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,从人体测量特征基因研究(GIANT)数据库(211 114名欧洲人)中筛选出与臀围密切相关且相互独立的遗传位点,进而在冠心病全基因重复验证与Meta分析合作组(CARDIoGRAM)数据库(86 995名欧洲人)中选出对应的遗传位点,确定工具变量,通过逆方差加权法的两样本孟德尔随机化方法,以OR值反映臀围与冠心病的因果关系。结果共筛选出70个单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,逆方差加权法结果表明,臀围每增加1倍标准差,冠心病的风险降低16.9%(OR=0.831,95%CI 0.730～0.946);MR-Egger回归截距表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距为-0.0012,P=0.875);"leave-one-out"分析未发现非特异性SNP。结论臀围增加会降低冠心病的患病风险。     

孟德尔随机化研究甲状腺功能减退症与多囊卵巢综合征的因果关系

目的 采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法研究甲状腺功能减退症(Hypothyroidism)与多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome, PCOS)之间的双向因果关系。方法 根据预设的阈值从甲状腺功能减退症的全基因组关联研究数据(Genome-wide association study, GWAS)中提取出与其强相关的独立单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphism, SNP)作为工具变量，主要采用逆方差加权法(inverse-variance weighted, IVW)评估甲状腺功能减退症相关表型与PCOS发生风险的关联；同时采用Cochran Q检验评估SNP的异质性。使用MR-PRESSO检验检测是否存在离群的SNP。MR-Egger截距测试检验SNP的水平多效性。“留一法”敏感性分析检验MR结果是否受单个SNP的影响。结果 共筛选到141个与甲状腺功能减退症相关的SNP,IVW分析法显示甲状腺功能减退症和PCOS之间存在因果关系(OR=16.725,95%CI:1....     

两样本孟德尔随机化研究高血压与焦虑发生风险的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法评估高血压与焦虑发生风险之间潜在的因果关系。方法 研究数据来自全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总数据集,其中焦虑数据包含34 121例样本,高血压数据包含463 010例样本,选取71个与高血压密切相关的遗传位点作为工具变量。分别使用随机效应逆方差加权、加权中位数和Mr-Egger等方法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估高血压与焦虑之间的因果关系。同时采用Mr-PRESSO和Mr-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法分析结果显示高血压与焦虑发生之间呈显著正相关,比值比(odds ratio, OR)为1.276 ［95%可信区间(confidence interval,CI):1.074–1.515;P=0.005］;加权中位数回归结果显示了相似的因果关系 ［OR, 1.305, 95%CI:1.016–1.676),P=0.037］。此外,漏斗图和Mr-Egger(P=0.27)截距均没有观察到水平多效性和异质性。结论 研究表明,高血压与焦虑发生之间可能存在正向因果关系。     

系统性红斑狼疮与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)与心力衰竭之间的关系已受广泛关注,但观察性研究中二者的因果关联是不清楚的,因此本研究旨在使用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究来探究SLE和心力衰竭之间的因果关联。方法 从全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)汇总数据中提取与SLE相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs),并选择符合标准的工具变量。然后,主要用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析,并用MR-PRESSO、加权中值法、MR-Egger法和最大似然比来评估结果的稳健性。另外采用MR-Egger截距项评估工具变量的水平多效性,Cochran Q检验及留一法用来评估异质性。此外,多变量MR研究被用于进一步验证结果的稳健性。结果 IVW结果显示SLE的遗传易感性与心力衰竭相对风险增加呈正相关(OR=1.024, 95%CI...     

年龄相关听力损失与阿尔茨海默病相关性的两样本孟德尔随机化分析

目的 本研究通过双样本孟德尔随机化分析探讨年龄相关性听力损失与阿尔茨海默病之间的因果关系。方法 采用逆方差加权、MR-Egger回归、加权中位数、简单模型和加权模型五种方法来评估年龄相关性听力损失与阿尔茨海默病风险之间的关系,采用敏感性分析（多效性、异质性和留一性检验）来评估结果的稳健性。结果 统计结果显示与年龄相关的听力损失和阿尔茨海默病之间未见因果关联（逆方差加权法：OR=1.052 6,95%CI:0.715 5～1.548 5;MR-Egger:OR=1.134 7,95%CI:0.212 3～6.066 0;加权中位数法：OR=0.890 8,95%CI:0.528 1～1.502 5;简单模型法：OR=0.715 7,95%CI:0.250 5～2.044 5;加权模型法：OR=0.747 0,95%CI:0.315 3～1.769 8）,这些结果与阿尔茨海默病代理数据相一致(逆方差加权法：OR=0.956 0,95%CI:0.900 8～1.014 6;MR-Egger:OR=0.988 7,95%CI:0.772 9～1.264 7;加权中位数法：OR=0.948 7,...     

酒精依赖和肌萎缩侧索硬化因果关系的孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索饮酒行为和肌萎缩侧索硬化发病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,确定与酒精依赖密切相关的遗传位点作为工具变量,通过逆方差加权法、MR-Egger回归法等两样本孟德尔随机化方法,以比值比(OR值)作为结局指标对因果关系进行评价。结果本研究共纳入476例男性酒精依赖患者和1358例男性对照,IVW方法估计的OR值为1.12(95%可信区间:1.02-1.24,P=0.021),MR-Egger回归结果表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距=-0.036,P=0.755)。结论本研究采用两样本孟德尔随机化的方法,表明在男性中严重的酒精依赖会增加肌萎缩侧索硬化的风险。     

儿童肥胖与冠状动脉疾病的孟德尔随机化研究

目的 利用孟德尔随机化研究（MR）方法评估儿童肥胖与冠状动脉疾病（CAD）是否具有因果关联。方法 利用早期生长遗传学数据库和人体测量学特征遗传学研究数据库中2015年2～10岁儿童BMI的汇总数据,选取27个与儿童BMI相关的遗传变异作为工具变量。从对欧洲最大队列UK Biobank 2015年发布的CAD病例全基因组关联研究的Meta分析中,提取工具变量与CAD汇总水平的关联结果。采用MR-Egger方法进行工具变量的多效性检验,使用基于众数的方法进行MR分析检验儿童肥胖与CAD是否具有因果关联。结果 MR-Egger回归得到的截距项95% CI包含0（-0.008～0.018）,提示所选取的工具变量不具有多效性。儿童BMI每增加1个标准差,成年期患CAD的风险增加37%（OR=1.37,95% CI：1.09～1.72）。结论 儿童肥胖可能与其成年期患CAD的风险具有因果关联。     

Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method

Mendelian randomization-Egger (MR-Egger) is an analysis method for Mendelian randomization using summarized genetic data. MR-Egger consists of three parts: (1) a test for directional pleiotropy, (2) a test for a causal effect, and (3) an estimate of the causal effect. While conventional analysis methods for Mendelian randomization assume that all genetic variants satisfy the instrumental variable assumptions, the MR-Egger method is able to assess whether genetic variants have pleiotropic effects on the outcome that differ on average from zero (directional pleiotropy), as well as to provide a consistent estimate of the causal effect, under a weaker assumption—the InSIDE (INstrument Strength Independent of Direct Effect) assumption. In this paper, we provide a critical assessment of the MR-Egger method with regard to its implementation and interpretation. While the MR-Egger method is a worthwhile sensitivity analysis for detecting violations of the instrumental variable assumptions, there are several reasons why causal estimates from the MR-Egger method may be biased and have inflated Type 1 error rates in practice, including violations of the InSIDE assumption and the influence of outlying variants. The issues raised in this paper have potentially serious consequences for causal inferences from the MR-Egger approach. We give examples of scenarios in which the estimates from conventional Mendelian randomization methods and MR-Egger differ, and discuss how to interpret findings in such cases.     

基于两样本孟德尔随机化的克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系研究

目的 本文通过两样本孟德尔随机化的方法探究克罗恩病与胰腺癌发病之间的因果关系。方法 从全基因组关联分析研究数据中筛出与胰腺癌相关的单核苷酸多态性作为基因工具变量,用逆方差加权分析方法、加权中值方法和MR-Egger方法三种孟德尔随机化方法研究克罗恩病与胰腺癌发病的因果关联。比值比和95%可信区间作结果,OR值评价克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系。结果 筛选到80个相关SNPs。逆方差加权分析法显示克罗恩病是胰腺癌发病的危险因素（OR=1.106;95%CI:1.009～1.213;P<0.05）,MR-Egger效应估计值（OR=1.328;95%CI:1.042～1.693;P<0.05）的统计结果与之类似;加权中值法（OR=1.140;95%CI:0.996～1.305;P>0.05）的统计结果无统计学意义。敏感性分析显示研究结果没有产生偏倚,异质性检验表明SNPs不存在异质性。结论 克罗恩病与胰腺癌发病存在正向因果关联。加强克罗恩患者胰腺癌相关的筛查、预防对降低克罗恩患者发生胰腺癌的风险具有重要意义。     

基于孟德尔随机化探索臀围与2型糖尿病的因果关系

  目的   采用孟德尔随机化分析方法, 探讨臀围与2型糖尿病的因果关联。   方法   将分别来自人体测量特征遗传研究(genetic investigation of anthropometric traits, GIANT)和糖尿病遗传学验证和荟萃分析(diabetes genetics replication and Meta-analysis, DIAGRAM)数据库的臀围和2型糖尿病遗传位点数据, 据单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)编号匹配合并, 以与臀围密切相关的SNP为工具变量, 运用逆方差加权法、MR-Egger回归模型和加权中位数法分析臀围对2型糖尿病的因果效应。   结果   不分性别队列、女性队列和男性队列中分别匹配到52、9和15个SNP。异质性检验结果提示SNP间同质。三个队列的OR值及其95%的置信区间分别为1.065(1.030~1.100)、1.103(1.057~1.150)和1.583(1.273~1.968), 均有统计学意义(均有P < 0.05)。敏感性分析结果显示三个队列逐一移除SNP, 其因果效应不受影响, 结果稳健。   结论   人体臀围与2型糖尿病之间均存在因果关联, 臀围可能为2型糖尿病的危险因素。     

克罗恩病与卵巢癌发病风险的因果关联一项两样本孟德尔随机化方法的探究

目的 本文通过孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法,探究克罗恩病（Crohn disease,CD)与卵巢癌（ovarian cancer)两种疾病间发病的因果关系。方法 从克罗恩病的全基因组关联研究数据（genome wide association study,GWAS）中提取出合适的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）作为基因工具变量,利用逆方差加权法、加权中值方法和MR-Egger法探究克罗恩病与卵巢癌发病风险的因果关联。分析结果以比值比和95%可信区间显示,以比值比评价克罗恩病与卵巢癌之间的因果关系。结果 共筛选到110个与克罗恩病相关的SNP,逆方差加权分析法显示克罗恩病和卵巢癌之间存在因果关系(OR=1.11,95%Cl 1.04～1.19),加权中值法(OR=1.14,95%Cl 1.03～1.26)计值进一步肯定CD是卵巢癌发病的危险因素。水平多效性、异质性检验及留一法显示工具变量不会对结果造成偏倚。结论CD与卵巢癌之间存在正向因果关联。加强CD患者卵巢癌相关指标的筛查,预防患者卵巢...     

不同饮品与中国成人高尿酸血症的关系研究

目的 调查不同饮品对我国人群血尿酸水平及高尿酸血症的影响。方法 利用2009年中国营养与健康调查项目数据,收集研究对象的一般资料,包括年龄、性别、饮品消费情况、吸烟史、饮酒史、能量摄入情况、血尿酸水平等,根据血尿酸水平将研究对象分为高尿酸血症组和非高尿酸血症组。分别采用线性回归和logistic回归分析糖饮料、茶和水摄入频率与血尿酸水平及高尿酸血症的关系。结果 共纳入研究对象7 618例,高尿酸血症1 178例,非高尿酸血症6 440例。调整混杂因素后,与不饮用糖饮料者相比,每月饮用(β=0.039,95%CI:0.019～0.060,P<0.001)、每周饮用(β=0.036,95%CI: 0.014～0.059,P=0.001)和每天饮用(β=0.092,95%CI:0.024～0.160,P=0.008)糖饮料可增加血尿酸水平。每周饮水(β=-0.046,95%CI:-0.082～-0.011,P=0.011)和每天饮水(β=-0.033,95%CI:-0.052～-0.014,P=0.001)可降低血尿酸水平,而每天饮茶对血尿酸水平无显著影响(β=-0.053,95%CI:-0.146～0.039,P=0.259)。每天都喝糖饮料的人群高尿酸血症发生风险约为不喝糖饮料的2倍(OR=2.045,95%CI:1.081～3.869)。而每天饮茶(OR=0.800,95%CI:0.323～1.984)或饮水(OR=0.886,95%CI:0.733～1.070)对高尿酸血症的发生风险无显著影响。结论 糖饮料摄入增加可增高血尿酸水平,是高尿酸血症的危险因素之一,饮水可降低血尿酸水平,饮茶对血尿酸水平或高尿酸血症无显著影响。     

外周血白细胞与高脂血症的关联性：一项孟德尔随机化和观察性研究

目的 探究外周血白细胞及分类计数与血脂间的关联,旨在为高脂血症的防控提供依据。方法 回顾性分析2017—2020年于某医院进行健康体检者的资料。采用限制性立方样条模型拟合外周血白细胞及分类计数与血脂间的剂量-反应关系。基于全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)的汇总数据,运用两样本孟德尔随机化探究白细胞分类计数与血脂指标间的因果关联。采用白细胞分类计数相关的遗传位点作为工具变量,使用逆方差加权、MR-Egger回归和加权中位数法进行孟德尔随机化分析;采用异质性检验、多效性检验和逐个剔除检验进行敏感性分析。结果 共纳入18 647例体检者进行横断面分析,高脂血症患病率为42.70%,且患者的白细胞及分类计数均高于非高脂血症者(P<0.05)。白细胞及分类计数增加可导致高脂血症患病风险增加(P<0.05);且与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高有关(单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞除外),与高密度脂蛋白胆固醇降低有关(P<0.05)。遗传预测的淋巴细胞与低密度脂蛋白胆固醇(OR=1.04, 95%CI:1.01...