非洛地平及其片剂的杂质研究

系统研究非洛地平及其片剂的杂质, 完善质量标准对有关物质的控制。采用HPLC-DAD、UPLC-MS、IR和NMR等方法对非洛地平及其片剂中的杂质进行分离、鉴定, 并利用斑马鱼模式动物分析杂质的毒性。由非洛地平以及片剂中分离鉴定了3种杂质, 分别为杂质1 (2, 6-二甲基-4-(2, 3-二氯苯基)-1, 4-二氢-3, 5-吡啶二甲酸二甲酯), 杂质2 (2, 6-二甲基-4-(2, 3-二氯苯基)-3, 5-吡啶二甲酸甲乙酯) 和杂质3 (2, 6-二甲基-4-(2, 3-二氯苯基)-1, 4-二氢-3, 5-吡啶二甲酸二乙酯)。斑马鱼模式动物分析4种化合物的致畸作用依次为: 杂质3 ≥ 非洛地平 > 杂质1 > 杂质2; 致死作用依次为: 杂质2 = 杂质3 > 非洛地平 ≥ 杂质1。本研究确证了非洛地平的3种杂质, 并对杂质进行了毒性研究, 提出了标准修订建议, 为生产过程中杂质的控制提供了有力的数据支持。     

盐酸倍他司汀片有关物质检测方法研究

目的:建立测定盐酸倍他司汀片中乙烯吡啶、2-羟乙基吡啶、N-甲基-2吡啶乙胺等有关物质的检查方法。方法:采用高效液相色谱法,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以缓冲液(称取醋酸铵0.69 g,用1 000 m L水溶解,以冰醋酸调节p H至4.7后,再加4.43 g十二烷基硫酸钠溶解,脱气)-乙腈(60∶40)为流动相,流速1.0 m L·min-1,检测波长259 nm,柱温40℃。结果:各杂质与主成分能完全分离,乙烯吡啶、2-羟乙基吡啶、N-甲基-2吡啶乙胺最低检测限(S/N=3)分别为0.4、0.4、4 ng,回收率分别为97.9%、98.1%、101.7%,浓度与峰面积均呈线性(r>0.999)。4个生产企业119批样品检验,共检出已知杂质2个(2-羟乙基吡啶、N-甲基-2吡啶乙胺)及未知杂质6个,各批次间检查的杂质个数及杂质量不同:2-羟乙基吡啶、N-甲基-2吡啶乙胺含量分别为0.005%~0.47%、0.040%~1.26%,总杂质量在0.2%~5.3%范围内。结论:本文建立的方法符合方法学验证要求,可用于盐酸倍他司汀有关物质检查。根据样品检测结果,建议将总杂质量定为2%。     

在线固相萃取-高效液相色谱法测定兰索拉唑中7种氮氧化物基因毒性杂质

建立了在线固相萃取-高效液相色谱-二极管阵列检测法测定兰索拉唑(1)原料药及其制剂中7种氮氧化物基因毒性杂质[兰索拉唑氮氧化物(2)、兰索拉唑氮氧砜(3)、兰索拉唑氮氧硫醚(4)、兰索拉唑杂质G(5)、2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-N-氧化物(6)、2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(7)和2...     

液质联用及核磁共振法分析碘解磷定注射液中的杂质

目的 研究碘解磷定注射液中的杂质.方法 采用双三元高效液相色谱仪-飞行时间质谱仪及核磁共振谱仪测定碘解磷定注射液中的杂质,并根据质谱和核磁的测定结果推测其结构.结果 推测可能的杂质结构分别为:2-羧基-1-甲基吡啶碘化物、1-甲基-2-吡啶酮、2-氨基甲酰基-1-甲基吡啶碘化物、2-甲酰基-1-甲基吡啶碘化物、2-羟甲基-1-甲基吡啶碘化物、碘解磷定异构体、2-氰基-1-甲基吡啶碘化物.结论 根据杂质结构分析碘解磷定可能的来源途径,可为其注射液的工艺改进和质量控制提供依据.     

奥美拉唑产品中二种杂质的制备

为对奥美拉唑产品中的杂质进行定量控制,以2-巯基-5-甲氧基-IH-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶经缩合、氧化制得2个奥美拉唑杂质--5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基-1-氧化物)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑,并经核磁共振和质谱确证结构.     

胆固醇吸收抑制剂依折麦布中2种杂质的合成

目的合成依折麦布原料药中的2种主要杂质。方法依折麦布(1)经氯代铬酸吡啶盐(PCC)氧化制得杂质Ⅰ;以依折麦布中间体1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-羟丙基]-4(S)-[4-(4-苄氧基)-苯基]-氮杂环丁烷-2-酮(2)为原料经催化氢化反应制得杂质Ⅱ。结果所得2种杂质结构经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证,纯度经HPLC检测可达98%以上。结论解决了依折麦布杂质的来源问题,为依折麦布的质量控制提供了依据。     

艾司奥美拉唑钠有关物质的合成

目的合成艾司奥美拉唑钠产品中两个N-吡啶取代杂质,加强其质量控制。方法以奥美拉唑硫醚和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料,经取代反应得到奥美拉唑硫醚N-吡啶取代物(A),再经不对称氧化反应得到N-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶)甲基艾司奥美拉唑(B)。结果与结论目标化合物的结构经过质谱、核磁确证,纯度均大于98.0%,可用于艾司奥美拉唑钠产品研究质量控制的对照品。本工艺所用原料易得,成本低,纯度高。     

奥美拉唑杂质的合成

目的研究奥美拉唑杂质:2-[(5-甲氧基-1 H-苯并咪唑-2-亚磺酰基)甲基]-3,5-二甲基-4-羟基吡啶的合成方法。方法以2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(CMML)为原料,通过脱甲基、缩合、氧化三步反应制得2-[(5-甲氧基-1 H-苯并咪唑-2-亚磺酰基)甲基]-3,5]二甲基-4-羟基吡啶。结果合成的目标化合物经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱及质谱确证。结论该合成通过三步得到目标化合物,收率约为23%。     

依托考昔关键中间体的合成工艺

4-甲磺酰基苯乙酸(3)在叔丁基氯化镁存在下与6-甲基烟酸甲酯(2)反应得依托考昔关键中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(1),纯度99.5%,收率81%(以3计)。该工艺采用格氏试剂与2交替分批加料的方式,控制杂质1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基-甲磺酰基]苯基]乙酮(4)的含量为2.2%。后处理时,用丙酮/水混合溶剂纯化,将4的含量降至0.2%;用氨水代替碳酸钠进行中和,避免废固的产生。改进的工艺适合工业化生产。     

柳氮磺胺吡啶分析方法的改进与杂质的部分特性

柳氮磺胺吡啶系磺胺吡啶重氮盐与邻羟基苯甲酸偶合而成。使用硅胶薄层层析,以甲乙酮-丙酮-水(4:1:1)为展开剂,发现有三个黄色杂质斑点,试图用制备薄层层析分离这些杂质进而加以鉴别未能成功。作者用柱层析法,定量地分离柳氮磺胺吡啶,再     

佐匹克隆及其杂质对斑马鱼胚胎发育毒性的比较研究

目的 对佐匹克隆及其主要杂质的斑马鱼胚胎发育毒性进行比较研究.方法 以斑马鱼胚胎为实验对象,在体视光学显微镜下观察佐匹克隆及其主要杂质(杂质A、B、C和2-氨基-5-氯吡啶)在不同暴露浓度时对斑马鱼胚胎发育情况的影响,包括胚胎致畸、致死情况的检测与统计.结果 佐匹克隆及其4个杂质对斑马鱼胚胎发育的毒性表型类似;毒性作用...     

马来酸氟吡汀中杂质D14461及其氟吡汀二聚物的合成研究

目的研究马来酸氟吡汀中杂质D14461及其氟吡汀二聚物的合成研究。方法以对氟苄胺和2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为起始原料,通过亲核取代反应得到2-氨基-3-硝基-6对氟苄氨基吡啶(ANFP),随后经氢化还原,光照聚合一锅法反应生成两个目标化合物,经制备液相分离纯化得到纯品。结果制备了马来酸氟吡汀中的杂质D14461及其氟吡汀二聚物,利用MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证了结构,质量分数分别为99.92%、99.95%,并推测了其可能的生成机制。结论杂质D14461和氟吡汀二聚物的合成和纯化为马来酸氟吡汀的杂质研究提供了理论依据。     

丁酸氯维地平成品中杂质的合成与结构鉴定

目的研究丁酸氯维地平主要杂质的结构和产生的因为.方法以3-羟基丙腈为起始原料,经过酯化、缩合、水解、取代反应制备目标化合物.用液-质联用法推导该杂质结构.结果按照设计路线,合成出丁酸氯维地平主要杂质.结论经1H-NMR确证目标化合物结构为4-(2,3-二氯苯基)-1-4-二氢-2-6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸双(1-...     

HPLC法测定艾司奥美拉唑钠中3个潜在基因毒性杂质的研究及控制

目的:建立HPLC法测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质E、杂质I、2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶。方法:杂质E色谱条件：YMC-Triart C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5μm),流动相A为0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾缓冲液,流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速为1.0 mL·min^-1,检测波长为302 nm,柱温为30℃;杂质I色谱条件：Agilent Microspher C₁₈色谱柱(100 mm×4.6 mm, 3μm),流动相A为水-磷酸盐缓冲液(pH 7.6)-乙腈(80∶10∶10),流动相B为乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 7.6)-水(80∶1∶19),梯度洗脱,流速为1.0 mL·min^-1,检测波长为302 nm,柱温为30℃;2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶色谱条件：GL Inertsil ODS-3色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5μm),流动相A为0.01 mol·L^-1磷酸氢二钠溶液(pH...     

匹可硫酸钠的合成工艺改进

目的:改进匹可硫酸钠的合成工艺。方法:通过改变反应溶剂、加料方式、精制方法和形成结晶水等方法对匹可硫酸钠的合成工艺进行改进。以苯酚为起始原料,与2-吡啶甲醛缩合制得4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚,并考察其收率;然后经酯化、成盐,形成结晶水得到匹可硫酸钠,再考察其纯度。结果:关键中间体4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的收率达88%以上,精制后的产品纯度达99.5%以上。匹可硫酸钠一水合物稳定,单一杂质含量小于0.1%。结论:改进后的工艺简单、条件温和,适合大规模生产。     

他达拉非杂质的合成

目的为了加强对他达拉非原料药及其中间体的质量控制,合成4个新型他达拉非的杂质。方法以(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐为起始原料,经水解、Boc酸酐保护、苄酯保护反应,再经酸催化脱除保护基和异构化制得关键中间体6a、6b,该中间体分别经酰化、氢化脱苄反应合成杂质Ⅰ_1、Ⅰ_2;Ⅰ_1、Ⅰ_2经亲核取代反应制得杂质Ⅱ_1、Ⅱ_2。结果与结论合成的4种杂质及其中间体的结构经NMR、MS谱确证,4种杂质的纯度达到96%以上,可作为他达拉非质量控制的杂质对照品。     

艾司奥美拉唑钠两种砜类杂质的一锅法合成研究

目的合成艾司奥美拉唑钠两个砜杂质,加强其质量控制。方法以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为起始原料,通过一锅法同时合成艾司奥美拉唑钠的两个砜类杂质:5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑(收率为49%)和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-1-氧代-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑(收率为46%),总收率为95%。结果与结论两个杂质的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,纯度均高于99.8%,可作为艾司奥美拉唑钠原料药和制剂研究质量控制的标准品。本工艺采用一锅法同时合成两种砜类杂质,该法操作简单、条件温和、纯度高、收率高、成本低。     

丁酸氯维地平中四种杂质的合成

目的为加强对丁酸氯维地平原料药的质量控制,合成丁酸氯维地平的四种杂质。方法以合成的丁酸氯维地平和其中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)为原料,1经脱羧合成杂质A,杂质A经氧化合成杂质B;同样以1为原料,经水解、酯化合成杂质D;丁酸氯维地平经氧化合成杂质C。结果与结论所合成的杂质结构经1H-NM R和M S确证,纯度经HPLC确证在98%以上。合成的丁酸氯维地平杂质可作为丁酸氯维地平原料药质量控制的杂质对照品。     

消旋-7-氧代普拉克索的合成

1,3-环己二酮(2)经溴代、与硫脲环合、酮的α-溴代及叠氮取代制得2-氨基-6-叠氮-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(6),6依次经硼氢化钠和锌粉还原后经正丙醛/三乙酰氧基硼氢化钠还原氨化,最后由氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)氧化得到盐酸普拉克索质量研究的杂质对照物消旋-7-氧代普拉克索,总收率为11.7％.     

磷酸特地唑胺有关物质的合成

目的合成抗菌药磷酸特地唑胺的3个有关物质。方法在参考磷酸特地唑胺相关合成方法的基础上,以磷酸特地唑胺或其中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四氮唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺为原料,经多步反应分别制得磷酸特地唑胺的3种有关物质:(5S)-3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基]-5-[(磷酰氧基)甲基]-2-口恶唑烷酮、3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯胺}-2-羟丙基磷酸酯、(R)-5-氯代甲基-3-[3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基]口恶唑烷-2-酮。结果与结论 3种有关物质的结构经MS、~1H-NMR谱确证,有关物质的合成为磷酸特地唑胺原料药的质量研究提供了杂质对照品。