ORF 9371衍生物的合成及其抗着床抗早孕活性筛选

甾体口服避孕药发展到今天,人们已把注意力集中在具有抗着床抗早孕而且雌激素活性较小的新甾体药物,近年来已发现一些有希望的化合物,如Ru 486,RMI 12936,STS 557,ORF 9371,炔诺酮肟等。 ORF 9371(17β-乙酰氧基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮肟,5a),文献报道具有较好的抗着床抗早孕活性,其作用机理可能亦与抗孕酮有关。     

3,5-甾二烯化合物的合成及抗早孕活性

以18-甲基-17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾-4-烯-3-酮(18-甲基炔诺酮),17β-羟基-17α-乙缺基-雌甾-4-烯-3-酮(炔诺酮),17β-羟基-17α-乙炔基-雄甾-4-烯-3-酮(妊娠素)和17a-羟基孕甾-4-烯-3,20二酮(17α-羟基黄体酮)为原料,经NaBH,还原、脱水、双键转位和酯化等反应合成一系列3,5-甾二烯化合物,用¹HNMR和MS证明了它们的结构。动物筛选结果表明,17β-丙酰氧基-17α-乙炔基-雌甾-3,5-二烯(IV_b2有明显的抗早孕活性。中断早期妊娠的作用似与其雌激素活性有关。     

米非司酮的临床应用进展

米非司酮(Mifepristone,简称RU486,化学名称17β-羟11-β[4-二甲胺苯基]-172-[1-丙妾炔基]雌甾-4、9-双烯-3-酮),它是世界上第一个合成的强效抗孕激素药物,其作用于孕酮受体水平,通过与孕激素竞争受体而达到抗孕激素的药理作用.十多年来RU486已成为计划生育领域中的科研热点,尤其是RU486合并PG药物抗早孕的成功,可成为人类终止早孕方法上的一次革命.RU486作为临床抗早孕药物已在我国注册,经过“七五”科技攻关我国已能合成并批量生产.本文将目前RU486在国内的临床应用方面的进展作一综述.     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

抗早孕化合物AZASTENE和EPOSTANE7-甲基衍生物的合成研究

寻找更加理想的抗早孕化合物是当前女用抗生育药物研究的主要方向之一。3β-羟基甾体脱氢酶抑制剂Azastene和Eposta-ne是近年来引人注目的两个抗早孕化合     

17β-羟-7α-甲-5-雄 烯-3-酮的抗生育作用及其激素活性

本工作表明17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮在妊娠小鼠、大鼠均有抗早孕和抗着床作用。在小鼠,17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮抗早孕作用的ED_(50)=0.159±0.055mg/kg。17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮在抗早孕剂量时能明显抑制假孕小鼠的蜕膜反应。甲地孕酮能完全对抗其抗早孕作用,也能完全对抗其抑制蜕膜反应的作用。早孕大鼠皮下注射17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮24小时后血浆孕酮浓度已明显下降。以上结果提示17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮抗早孕作用可能与其抑制孕酮合成有关。此外,本文对17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮的雌素活性和孕激素活性也进行了观察。     

双炔失碳酯类似物的结构修饰及抗生育活性

为了探索双炔失碳酯类Ａ－失碳－５ａ－雄甾烷衍生物的结构与抗生育活性的关系。寻找抗早孕有效的甾体化合物，本文设计合成了７个炔氢被氯原子陬代的双炔失碳酯类似物，其结构经元素分析，质谱，红外，核磁共振等确证，小鼠抗早孕试验结果表明，此类化合物的抗早孕活性较双炔失碳酯低，作者对共可能的构效关系进行了分析。     

麝香中雄甾类成分的合成

以睾丸酮为原料,合成了麝香中所含的5β-雄甾-3α,17α-二醇(5)、5α-雄甾-3β,17α-二醇(6)、5β-雄甾-3α,17β-二醇(7)、5β-雄甾-3 α-醇-17-酮(8)、5β-雄甾-3 β-醇-17-酮(9)和雄甾-4,6-二烯-3,17-二酮(10)等6个雄甾类化合物。     

抗早孕化合物Epostane和Azastene7-甲基衍生物的合成

Epostane(1)和 azastene(2)是近年来引人注目的二个抗早孕化合物。本文合成了六个1和2的7-甲基衍生物(3～8)。化合物4仍保留抗早孕活性,其余则活性明显减弱。     

抗雌激素△~4-10β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾烯-3-酮的合成

根据文献报道△~4-10β,17β-双羟基-17α-乙炔基-雌甾烯-3-酮(1a,R=H)具有抗雌激素的活性。抗雌激素的药物一般具有抗生育的作用。又据文献报道在具有19-去甲基-结构的甾体避孕药中某些位置羟基的酯化往往增加生理活性或变为口服有效或兼而有之。所以我们合成了10β-乙酰氧基衍生物(1b,R=COCH_3)。合成10β-乙酰氧基甾体     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED_(50)分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

17β-羟-7α-甲-5-雄 烯-3-酮的抗生育作用及其激素活性

本工作表明17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮在妊娠小鼠、大鼠均有抗早孕和抗着床作用。在小鼠,17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮抗早孕作用的ED₅₀=0.159±0.055mg/kg。17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮在抗早孕剂量时能明显抑制假孕小鼠的蜕膜反应。甲地孕酮能完全对抗其抗早孕作用,也能完全对抗其抑制蜕膜反应的作用。早孕大鼠皮下注射17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮24小时后血浆孕酮浓度已明显下降。以上结果提示17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮抗早孕作用可能与其抑制孕酮合成有关。此外,本文对17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮的雌素活性和孕激素活性也进行了观察。     

甾体不对称合成的研究——ⅩⅥ.dl-3-氧杂-A-失碳甾体化合物的合成

在探索新的更有效的避孕药研究中,我们设计了两个新化合物,A-失碳-△~(3(5),9(10))-二烯甾体1a和1b作为合成研究的目标分子。前文已报道1a的中间体,消旋和( )-2,18-二甲基-A-失碳-3-氧杂-1,5(10),9(11)-雌甾三烯-17-酮的合成。本文报道1b的中间体dl-2-甲基-A-失碳-3-氧杂-1,5(10),9(11)-雌甾三烯-17-酮(8)的合成(图式1)。     

左炔诺孕酮原料药有关物质的合成与研究

目的 研究口服避孕药左炔诺孕酮原料药中的有关物质,就欧洲药典中给出的5个已知有关物质中的3个进行合成.方法 分别以化合物3-甲氧基-13-乙基-1,3,5(10),8,14-雌甾五烯-17β-羟基(4)、18-甲基-3-甲氧基-2,5(10)-雌甾二烯-17-酮(8)和13-乙基-甾体4-烯-3,17-双酮(10)经还...     

抗心律失常药安律酮及其衍生物的合成

安律酮(氨甾酮,2β-羟基-3α-氨基-5α-雄甾-17-酮盐酸盐)是一种新型的甾体抗心律失常药。对大多数实验性动物的心律失常都有防治作用,口服给药的疗效超过利多卡因,且毒性低,无激素副作用。国内外已临床试用于心律失常的病人。本文以5α-雄甾-2-烯-17-酮(从剑麻皂甙元制得的中间体)为原料,经羟溴加成、环合成β-环氧、用苄胺开环、催化氢解和成盐     

抗孕激素活性甾族化合物:7α-和7β-甲基-A-环失碳双炔雄甾醇的合成

本文报道利用睾丸酮为原料,经脱氢和二甲基铜锂试剂甲基化,制备7-甲基睾丸酮。采用结晶法分离7α-和7β-异构体后,分别进行锂氨还原、氧化、环合及炔锂炔化等反应,合成7α-和7β-甲基-A-环失碳-2α,17α-双乙炔基-5α-雄甾-2β,17β-二醇(Ⅱa,和Ⅱb),经初步药理试验表明,Ⅱa对大鼠具有较强的抗孕激素活性,口服剂量在2.5 mg/kg时,能明显抑制假孕大鼠蜕膜瘤的生长。抗早孕最低口服有效剂量为3.5 mg/kg/4 d,Ⅱb则较弱。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

孕酮受体拮抗剂米非司酮衍生物的合成及抗早孕作用

目的寻找单一的孕酮受体拮抗剂.方法对米非司酮的C11、C13、C17-取代基进行修饰,以3,3-乙撑二氧-5(10),9(11)-雌甾二烯-17-酮为原料,经环氧化、格氏加成、加成、还原、水解等反应,设计并合成了未见文献报道的7个目标化合物,经红外、核磁共振氢谱及高分辨质谱确证其结构.并对目标化合物的活性进行了初步的体内、体外试验.结果目标化合物的抗早孕作用类似或低于米非司酮,其中,化合物9d拮抗孕酮受体能力与米非司酮相似,但抗糖皮质激素受体作用小于米非司酮.结论C11位引入较大的取代基能够保持米非司酮的抗孕酮受体活性,C17位引入极性取代基可以降低其抗糖皮质激素受体活性.     

氧甲氢龙衍生物的合成

目的：设计合成氧甲氢龙的衍生物。方法：以3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮为原料经氧化开环、还原、缩合得到中间体17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮,此中间体与不同的酰氯反应生成的一系列C17位酰化产物再经过Baeyer -Villiger反应得到氧甲氢龙衍生物系列A;以3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮为原料与不同酰氯反应生成氧甲氢龙衍生物系列B;以3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮的酰化产物为原料经过Baeyer-Villiger反应得到氧甲氢龙衍生物系列C。结果与讨论 ：合成了3个系列22个未见报道的新化合物,目标化合物的结构均经H1-NMR、IR、MS谱确证。