国人原发性肺印戒细胞癌伴EML4-ALK融合基因阳性1例

2007年,日本学者Soda等[1]首次报道1例有吸烟史的62岁男性肺腺癌患者具有一种致瘤的变异融合基因,即EML4-ALK。EML4-ALK是一种棘皮动物微管相关蛋白样-4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)/间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因。非小细胞肺癌EML4-ALK融合基因阳性的发生率约为5%,是继EGFR后肺癌的又一分子标志物,目前针对ALK的靶向治疗药物Crizotinib已于2011年8月26日被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。     

EML4-ALK与EGFR基因突变共存型非小细胞肺癌研究进展

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small celllung cancer,NSCLC)占肺癌的80%-85%。分子靶向治疗是目前NSCLC最热门也是最具前景的领域之一,其中的热点分子包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubuleassoci atedprotein like4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)等。既往研究认为EML4-ALK融合基因与EGFR突变不能共存。近期陆续报道了EML4-ALK融合基因与EGFR突变共存的病例。本文就EML4-ALK融合基因及EGFR突变基因的分子结构、发生率和目前已报道双突变患者的临床特点等进行综述。     

非小细胞肺癌中EML4-ALK融合基因的生物学特性及其治疗

在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中已发现棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的融合基因.在不吸烟的NSCLC患者中大多可检测出EML4-ALK,其具有独特的病理学特征.EML4-ALK在体内外均有致癌性.ALK抑制剂(crizotinib)在EML4-ALK阳性的NSCLC患者中已取得较好的治疗效果.本综述重点阐述NSCLC中EML4-ALK的生物学特性、临床特征和治疗.     

EML4-ALK融合基因在肿瘤中的研究进展

棘皮动物微管结合蛋白4（EML4）-间变淋巴瘤激酶（ALK）融合基因作为近几年新发现的肿瘤相关基因,在多种肿瘤组织中表达。目前针对EML4-ALK融合基因的研究仍以非小细胞肺癌为主,以该融合基因为治疗靶点的ALK抑制剂已经逐渐推向临床。EML4-ALK融合基因与表皮生长因子受体（EGFR）-Kras突变相关性的研究亦为肿瘤的靶向治疗提供了新思路。     

克里唑蒂尼：晚期 EML4-ALK 阳性非小细胞肺癌患者的潜在标准治疗

EML4-ALK为棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein-like4,EML4)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的融合基因,自在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)首次被发现以来受到越来越多的关注,EML4-ALK最常见于从不/轻度吸烟的肺腺癌患者,EML4-ALK阳性NSCLC代表了NSCLC患者一个独特的亚型。所有EML4-ALK变体(variant)均具有生物学功能,其表达产物为嵌合酪氨酸激酶,可持续性促进细胞增殖,导致肿瘤的发生和转移。以EML4-ALK为靶点的ALK抑制剂克里唑蒂尼(crizotinib)治疗该亚型晚期NSCLC效果较佳。未来的挑战是寻找最佳的EML4-ALK检测方法,能简单、快速、灵敏和准确地鉴定出EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者,以促使克里唑蒂尼早日成为晚期NSCLC患者的一线标准治疗。本研究对EML4-ALK在NSCLC患者中的突变情况、EML4-ALK的检测方法及克里唑蒂尼在治疗NSCLC中的潜在价值与临床应用进展作一综述。     

EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的研究进展

棘皮动物微管结合样蛋白4(echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4)与间变淋巴瘤激酶(anaplastie lymphoma kinase,ALK)融合基因EML4-ALK是非小细胞肺癌中继EG-FR突变,K-ras突变后又一特异性分子标记物,近些年来引起了高度重视,有望成为NSCLC新的靶点。本文就EML4-ALK融合基因的发现和检测,生物学特性,EML4-ALK抑制剂的应用等综     

Crizotinib治疗 EML4-ALK 阳性晚期非小细胞肺癌的临床转化研究

棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein like 4,EML4)间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)融合基因(EML4-ALK)是近年来新发现的癌变驱动基因,该融合基因阳性的非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)患者有其独特的临床特征,可能与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)耐药相关。针对EML4-ALK基因突变的新靶向药物———ALK抑制剂crizotinib,现已经进入Ⅲ期临床试验。Ⅰ期及Ⅱ期临床试验均证实,crizotinib治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者有效,能够改善肿瘤患者症状,患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)延长,总体有效率(overall response rate,ORR)提高。且crizotinib的毒性作用较小,与传统化疗相比,患者耐受性较好。与其他TKI一样,crizotinib也存在获得性耐药现象,其耐药机制有待进一步研究。本文就crizotinib从基础研究向治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者临床应用的转化过程作一回顾。     

非小细胞肺癌治疗的新靶点:EML4-ALK融合基因

3年前棘皮动物微管相关类蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)与间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因被发现存在于部分非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中。该融合基因常见于不吸烟的肺腺癌患者,有其独特的病理学特征,可以诱导肿瘤生成。ALK抑制剂能够作用于该基因的下游信号传导通路并拮抗其促肿瘤生成活性。本文旨在介绍EML4-ALK基因的结构、功能、生物学特征、检测方法及其在肺癌诊断治疗中的意义。     

非小细胞肺癌患者EML4-ALK融合基因突变研究

背景与目的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要类型,相关位点突变检测研究已经成为肺癌分子靶向治疗的热门方向,研究NSCLC肿瘤组织中动物微管相关蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(echinodem microtubule associated protein like 4-Anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的基因突变状态,比较免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)与蝎形探针扩增阻滞突变系统(Scorpions amplification refractory mutation system,Scorpions ARMS)荧光定量PCR与荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测EML4-ALK融合基因与EGFR基因突变的敏感性。方法应用IHC、ARMS荧光定量PCR及FISH技术检测85例NSCLC石蜡包埋肿瘤组织以及癌旁正常肺组织中EML4-ALK融合基因状态,并应用ARMS方法检测EGFR基因第18、19、20和21外显子突变状态。结果 115例NSCLC中IHC显示32例有ALK(D5F3)表达,表达率为27.8%;ARMS检测27例存在EML4-ALK融合基因突变,突变检出率为23.5%;53例检出EGFR突变,突变率为46%。而FISH检测23例存在EML4-ALK融合基因突变,检出率为20%,稍低于ARMS检测结果,提示ARMS的敏感度更高。结论联合运用IHC/ARMS荧光定量PCR/FISH技术能够对EML4-ALK融合基因状态做出快速、准确评价。     

EML4-ALK阳性表达非小细胞肺癌患者的临床特征及治疗现状

棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）与间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因首次被发现存在于部分非小细胞肺癌中。该融合基因是由2号染色体上2区1带和2区3带易位形成,可以诱导肿瘤生成,而ALK 抑制剂能够拮抗其促肿瘤生成活性。本文旨在介绍EML4-ALK基因阳性表达肺癌患者的临床特征及该基因在肺癌诊断、治疗中的意义。     

Ⅳ期维吾尔族非小细胞肺癌组织EML4-ALK表达与临床病理特征的关系

目的 肺癌是目前发病率较高的肿瘤,是癌症相关死亡重要的原因之一.NCCN指南已将克唑替尼(Crizotin ib)作为EML4-ALK融合基因患者的标准一线治疗.本研究探讨维吾尔族Ⅳ期非小细胞肺癌(non-small cell lung canc er,NSCLC)患者的EML4-ALK重排与临床病理特征之间的关系.方法 回顾性分析2015-01-01-2016-05-31,在新疆医科大学附属肿瘤医院采用Ventana全自动免疫组化法进行EML4-ALK检测的158例维吾尔族Ⅳ期NSCLC患者的临床资料,分析其临床病理特征与EML4-ALK重排的关系.结果 158例维尔族Ⅳ期NSCLC患者中,检测到EML4-ALK融合基因11例(6.96％).未检测到EML4-ALK融合基因的患者147例(93.04％). EML4-ALK突变与吸烟史、患者的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变状况、病理类型有关,P＜0.05;而与性别、年龄、有无淋巴结转移及分化程度无关,P＞0.05.无EGFR突变的不吸烟的腺癌患者EML4-ALK融合基因阳性率高.结论 EML4-ALK融合基因多表达于腺癌、不吸烟或既往有吸烟史,且同时无EGFR突变的维吾尔族Ⅳ期NSCLC患者.明确Ⅳ期维吾尔族NSCLC患者中EML4-ALK的表达与临床病理学特征之间的联系,便于更好地发现相应的治疗优势人群,进行及时的检测与治疗.     

EML4-ALK融合基因阳性非小细胞肺癌

 EML4-ALK基因融合能提高间变性淋巴瘤激酶（ALK）表达水平,激活ALK引起的肿瘤细胞生长、增殖、抗凋亡。EML4-ALK基因融合阳性肺癌常见于不吸烟的年轻女性腺癌患者,有着独特的临床特征。目前检测EML4-ALK融合基因常用方法有逆转录聚合酶链式反应技术、原位杂交免疫荧光和免疫组化技术。ALK抑制剂克卓替尼能够作用于该基因的传导通路并抑制其肿瘤活性。     

13例EML4-ALK融合基因阳性非小细胞肺癌的临床病理分析

目的 探讨棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）-间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床病理特征。方法 回顾性分析13例EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者的临床病理特征,采用HE染色观察组织病理学特征,免疫组化染色法检测组织胸苷酸合成酶（TS）的表达情况,DNA扩增后直接测序法检测组织表皮生长因子受体（EGFR）及K-Ras的突变情况,并分析该亚型肺癌患者培美曲塞的疗效。结果 13例EML4-ALK融合基因阳性NSCLC患者均为腺癌,男性5例,女性8例,中位年龄48岁,4例有吸烟史。10例NSCLC组织为腺泡样结构,其中6例伴有胞内或胞外黏液;所有患者均未检出EGFR和K-Ras基因突变,3例TS高表达,10例TS低表达;7例曾接受培美曲塞化疗方案,疾病控制率为85.7％,中位疾病进展时间为5.5个月。结论 EML4-ALK融合基因阳性NSCLC多见于不吸烟的年轻女性腺癌患者,多为伴有黏液产生的腺泡样结构,不同时合并EGFR和K-Ras突变,组织中TS低表达,大部分对培美曲塞化疗较敏感。     

免疫组化法检测EML4-ALK融合突变价值的meta分析

背景与目的 棘皮动物微管相关蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein 4,EML4)与间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphatic tumor kinase,ALK)重排形成的融合基因存在于大约5％的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中,是继表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、K-ras之后又一新型靶点基因.有数据显示携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者接受ALK抑制剂治疗后,其疾病控制的有效率可达80％,探索和建立能够准确快速检测出NSCLC患者EML4-ALK融合突变的方法,是筛选出适合治疗的优势人群的关键.本研究分析免疫组化法(immunohistochemistry,IHC)检测EML4-ALK融合基因突变的敏感度与特异度,评价该方法准确性及临床应用价值,从而为肺癌患者“个体化分子治疗”提供依据.方法 通过Pubmed数据库检索所有符合检索条件的文献,末次检索日期为2015年2月25日,根据纳入和排除标准进行进一步筛选,采用诊断试验meta分析方法,比较特异性抗体免疫组化法与“金标准”荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)法的敏感度、特异度,以明确特异性抗体IHC作为筛查方法的可行性.结果 本文11篇文献纳入meta分析,EML4-ALK融合基因免疫组化累计病例3,234例,诊断比值比(diagnositic odds ratio,DOR)为1,135.00(95％CI:337.10-3,821.46);综合受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic curve,SROC)下面积为0.992,3(SEAUC=0.003,2),Q*统计量为0.964,4(SEQ*=0.008,7).结论 特异性抗体IHC法检测EML4-ALK融合基因的方法可行,具有高特异度和敏感度,可作为一种简单快速的筛查方法,具有临床应用价值.     

EML4-ALK与非小细胞肺癌相关研究进展

 EML4-ALK是新近发现的主要表达于非小细胞肺腺癌中的融合基因,多出现在年轻的轻度吸烟或非吸烟患者中, ALK抑制剂crizotinib治疗EML4-ALK阳性非小细胞肺癌有很高的应答率,其出现进一步完善了非小细胞肺癌的个体化治疗。     

EML4-ALK在非小细胞肺癌中的检测及其临床意义

棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)与间变淋巴瘤激酶(ALK)形成的融合基因被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)新的分子靶点.最近,Ⅰ期和Ⅱ期临床研究运用ALK抑制剂治疗携带重组ALK基因的NSCLC患者的反应率达80%以上.因此,研究EML4-ALK的生物学特性、与临床病理特征的关系以及目前存在的问题,可为临床治疗此类患...     

更正声明

本刊2012年第15卷第2期刊登的题为"肺癌中EML4-ALK融合基因的存在状态及生物学功能"[周杨统,刘红雨,陈军.肺癌中EML4-ALK融合基因的存在状态及生物学功能.中国肺癌杂志,2012,15(2):112-116.]一文中,第112页脚注中"本研究受国家自然科     

EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的临床意义

世界范围内肺癌位居所有癌症致死的第一位,其中大多数为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。目前,分子靶向治疗是NSCLC的治疗中最有发展前景的部分。近年来,NSCLC新的分子生物靶点例如棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因越来越受到关注。本文旨在介绍EML4-ALK融合基因的基本结构、临床病理学特征、检测方法、ALK抑制剂及其在NSCLC治疗中的意义。     

EMIA—ALK融合基因阳性非小细胞肺癌

EML4-ALK基因融合能提高间变性淋巴瘤激酶（ALK）表达水平,激活ALK引起的肿瘤细胞生长、增殖、抗凋亡。EMIA-ALK基因融合阳性肺癌常见于不吸烟的年轻女性腺癌患者,有着独特的临床特征。目前检测EML4-ALK融合基因常用方法有逆转录聚合酶链式反应技术、原位杂交免疫荧光和免疫组化技术。ALK抑制剂克卓替尼能够作用于该基因的传导通路并抑制其肿瘤活性。