神经酰胺在细胞凋亡中的作用

神经酰胺是神经鞘脂类的主要成员之一,作为调节细胞活动的第二信使,影响多种细胞活动,包括细胞凋亡和生长抑制活动。神经酰胺通过激活p53,PKC,CAPK等效应分子,在细胞凋亡的过程中起重要的作用     

神经酰胺和细胞凋亡

神经酰胺是神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下水解产生的。它是一个介导一系列细胞活动的第二信使。这些细胞活动包括细胞凋亡、细胞分化、细胞周期停滞甚至细胞增殖。本文着重讨论了神经酞胺作用的靶点及其与DAG的关系，对其产生的以细胞凋亡为主的活动作出了一定解释。     

神经酰胺中介的细胞因子效应

神经酰胺(ceramide)系某些激素和细胞因子刺激细胞、水解细胞膜神经鞘磷脂产生的一种脂质分子。它介导多种类型细胞的生物学反应,涉及细胞分化、生长抑制、衰老和细胞凋亡等。神经酰胺参与调控蛋白质磷酸化、蛋白激酶活性、原癌基因c-myc水平、核因子κB等。神经酰胺及下游物质鞘氨醇(sphingosine)对K~+、Na~+、Ca~(2+)通道电流均有明显影响。全新的以“神经鞘磷脂循环”为生化基础的信号转导途径的阐明将为有关疾病的防治开辟新的思路。     

神经酰胺:细胞凋亡信号转导的第二信使分子

神经酰胺是细胞凋亡信号调控中的一个第二信使分子,许多应激刺激能激活神经鞘磷脂循环产生神经酰胺诱导多种细胞体系发生凋亡。神经酰胺介导细胞凋亡的机理尚未完全明了,可能是通过多个下游靶分子包括CAPK、CAPP、PKC、SAPK/JNK、CPP32、Bcl-2以及Ras→Racl JNK/p38-K→GADD153信号传导链等作用于不同的信号转导途径而诱导细胞凋亡的。     

神经酰胺糖基化与肿瘤的多药耐药性

神经酰胺为细胞神经鞘脂类代谢的主要分子,是介导细胞凋亡的第二信使.细胞神经酰胺糖基化能力的提高作为一种新的多药耐药机制受到人们的关注.神经酰胺与葡萄糖神经酰胺在细胞内的相互转化影响肿瘤细胞对化疗药的敏感性,抑制神经酰胺糖基化,提高细胞内神经酰胺的蓄积,可以诱导多药耐药细胞凋亡.神经酰胺与葡萄糖神经酰胺在细胞内的相互转化影响肿瘤细胞对化疗药的敏感性,抑制神经酰胺糖基化为逆转肿瘤细胞耐药性的新思路.     

磷脂信使与细胞凋亡

近年来，磷脂类信号分子如磷脂酸，溶血磷脂酸，神经酰胺，神经鞘氨醇及1-磷酸-鞘氨醇等与其特异性的膜受体结合在调节细胞生长，分化及凋亡中的作用引起了人们的极大关注。根据靶细胞种类，磷脂分子剂量以及相关受体信号的不同其产生的生物效应各不相同，磷脂类信号分子与内皮分化基因（Edg)家族G蛋白耦联受体。MAPK/ERK，PI3K/Akt,JNK/SAPK等信号系统相互作用，从而影响细胞凋亡。磷脂酰丝氨酸暴露于细胞表面是细胞凋亡过程中的重要事件，氨基磷脂易位酶及磷脂scramblase酶与此事件密切相关。暴露于细胞表面的磷脂酰丝氨酸在鞍细胞的识别及凋亡细胞的清华中发挥重要的信号作用。对磷脂类信号分子及其受体信号系统的调节为某些相关疾病的防治提供了有意义的靶点。     

葡萄糖神经酰胺合成酶在人乳腺癌细胞的表达及其与多药耐药的关系

鞘脂类物质神经酰胺通过介导肿瘤细胞凋亡在一定程度上逆转了肿瘤多药耐药(MDR)。人乳腺癌细胞葡萄糖神经酰胺合成酶(glucosylceramide synthase,GCS)使神经酰胺糖基化为葡萄糖神经酰胺(GC),降低了神经酰胺的促凋亡作用,促进了肿瘤细胞MDR。试图经本实验探讨人乳腺癌细胞GCS表达与多药耐药的关系。     

应激活化的蛋白激酶在神经酰胺介导细胞凋亡中的作用

第二信使神经酰胺激活SAPK/JNK,活化的SAPK/JNK导致AP-1转录因子磷酸化,AP-1刺激自身表达,增强自身活性,介导细胞凋亡。神经酰胺及其代谢产物鞘氨醇和鞘氨醇-1磷酸酯分别激活JNK-p38路径和ERK路径,调节细胞增殖、分化或凋亡。     

神经酰胺：一个细胞程序性死亡的胞内信号

近来对神经鞘脂类在信号传递和细胞调控方面作用的研究进一步提示了细胞生长抑制和细胞程序性死亡的机制。特定的胞外药物如ＴＮＦα可产生一个鞘磷脂循环：鞘磷脂酶被激活，鞘磷脂从胞膜上解离下来，产生细胞内神经酰胺。神经酰胺作用这些胞外药物作用的一个胞内调节因子，在细胞和分子水平上具有多种靶目标，特别是神经酰胺是一个潜在的特异细胞生长抑制剂和细胞程序性死亡诱导剂。此信号传导途径的进一步研究有助于神经酰胺生理功     

神经酰胺：一个细胞程序性死亡的胞内信号

近来对神经鞘脂类在信号传递和细胞调控方面作用的研究进一步揭示了细胞生长抑制和细胞程序性死亡的机制。特定的胞外药物如ＴＮＦα可产生一个鞘磷脂循环：鞘磷脂酶被激活，鞘磷脂从胞膜上解离下来，产生细胞内神经酰胺。神经酰胺作为这些胞外药物作用的一个胞内调节因子，在细胞和分子水平上具有多种靶目标。特别是神经酰胺是一个潜在的特异细胞生长抑制剂和细胞程序性死亡诱导剂。此信号传导途径的进一步研究有助于神经酰胺生理功能的了解，提示了细胞程序性死亡的一种新的生化调控途径。     

神经酰胺在γδ+T细胞活化及活化诱导的细胞死亡信号传导过程中的作用

目的 研究神经酰胺在γδ^ T细胞活化及活化诱导的细胞死亡信号传导过程中的作用。方法 用秸核杆菌耐热性多肽抗原（Mtb)刺激正常人PBMC，并用磁珠阳性分选法获得γδ^ T细胞。通过MTT试验观察Mtb，神经酰胺、鞘磷酯脂以及F B1cf γδ^ T细胞的活化作用；FACS检测其对γδ^ T细胞活化诱导的细胞死亡作用。结果 Mtb刺获得的γδ^ T细胞可达73％，磁珠分选后可高达98％；高浓度Mtb，神经酰胺及鞘磷脂酶能抑制γδ^ T细胞的活化增殖，而出现活化诱导的细胞死亡，Fumonisin B1则对γδ^ T细胞的活化增殖及活化细胞死亡无明显影响。结论 Mtb可有效地调节γδ^ T细胞活化及活化诱导的细胞死亡，水解鞘磷脂产生的神经酰胺参与了γδ^ T细胞活化及活化诱导的细胞死亡传导。     

脂类第二信使

对脂类信使的研究已取得了很大的进展。目前对细胞膜甘油代谢产生的二酰基甘油在细胞信号传递中的作用有了深入的了解，其它代谢产物也被发现参与信号传递。鞘脂代谢与信号传递的研究虽开始较晚，但其代谢产物神经酰胺在阻止细胞周期、诱导凋亡等方面的作用，尤其是在诱导凋亡上神经酰胺和二酰基甘油的拮抗作用很快引起了人们的兴趣。多种脂类信使作用的靶分子蛋白激酶Ｃ的研究亦有重要进展     

神经酰胺对结核杆菌低分子多肽抗原诱导的γδT细胞活化及凋亡作用

目的：研究神经酰胺对结核杆菌低分子多肽抗原（Ｍｔｂ）诱导的γδＴ细胞活化及凋亡作用。方法：用结核杆菌低分子多肽抗原刺激正常人ＰＢＭＣ，并用磁珠阳性分选法获得高纯度的γδＴ细胞。通过ＭＴＴ试验观察神经酰胺、鞘磷脂酰以及神经酰胺合成酶抑制剂ＦｕｍｏｎｉｓｉｎＢ１对γδＴ细胞的活化作用；ＦＡＣＳ检测其对γδＴ细胞的亡作用。结果：Ｍｔｂ刺激获得的γδＴ细胞可达７３％。磁珠分选后可高达９８％；高浓度神经酰胺及鞘磷脂酶能抑制γδＴ细胞的增殖。而出现凋亡，ＦｕｍｏｎｉｓｉｎＢ１则对γδＴ细胞的增殖及凋亡无明显影响。结论：鞘磷脂水解产生的社经酰胺对γδＴ细胞的有致凋亡作用。     

葡萄糖神经酰胺合成酶与肿瘤多药耐药

多药耐药(multidrug resistence,MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因,多年来医学界一直致力于多药耐药机制的研究。神经酰胺信号系统在细胞凋亡中的作用逐渐引起人们的重视,神经酰胺是细胞凋亡过程中的第二信使,葡萄糖神经酰胺合成酶(glucosylceramide synthase,GCS)可以催化神经酰胺糖基化,使其转变为无细胞毒性的葡萄糖神经酰胺,进而促进鞘糖脂的合成,大量研究表明细胞内GCS水平的增高与MDR表型有关。     

调节细胞凋亡的信号传递机制

近期研究发现，细胞质内Ｃａ￣（２＋）浓度增加、ｃＡＭＰ累积、蛋白激酶激活、酪氨酸蛋白激酶激活和神经酰胺产生等一系列信号，在多种模型中调节细胞凋亡。这些信号在不同细胞中的调节作用不同，启动或阻碍细胞凋亡。本文对这些现象进行了讨论，并对一系列信号传递系统在多细胞应答中的作用机制提出解释。     

线粒体神经酰胺对细胞凋亡的诱导作用

凋亡诱导期,线粒体内神经酰胺水平升高,当每纳摩尔线粒体膜磷脂内含4～6皮摩尔神经酰胺时,神经酰胺即在线粒体外膜形成稳定的跨膜通道,从而使外膜通透性增加,线粒体膜间蛋白释放,启动细胞凋亡.神经酰胺通道只能在线粒体外膜形成,它是由神经酰胺柱组成的桶装结构,神经酰胺的反式双键具有增加通道的稳定性的作用.[     

热休克时通过神经酰胺代谢产物激活NIH3T3 细胞ERK的信号通路

热休克可以激活ERK，但信号传导的级联通路仍不清楚。我们的结果提示，在NIH3T3细胞中，热休克引起ERK活性升高是通过神经酰胺的代谢产生鞘氨醇，并伴随着Raf-1蛋白激酶的激活。但是，热休克和神经酰胺不能引起HL-60U937和K562骨髓白血病细胞中ERK活性的升高，提示在这些细胞中神经酰胺到ERK之间的通路有缺陷。     

心肌缺血/再灌注损伤神经酰胺含量变化和凋亡机制的研究

目的：观察发生心肌缺血/再灌注损伤时神经酰胺的变化并探索它与氧化应激及细胞凋亡之间的关系。 方法： 用垂体后叶素（Pit）诱发小鼠在体心肌缺血再灌注损伤，取心肌测定SOD活性及MDA含量，通过DNA ladder和Dapi荧光染色观察心肌细胞凋亡情况，通过高效薄层层析及薄层层析扫描，用随引标准曲线计算心肌组织中神经酰胺的含量。 结果： 模型组心肌细胞有凋亡特有的DNA ladder,凋亡指数和神经酰胺含量及MDA含量均显著高于正常对照组(P<0.01),SOD活性显著低于正常对照组(P<0.01)，模型组神经酰胺含量与凋亡指数和MDA含量均呈明显正相关(r=0.970，P<0.01；r=0.974， P＜0.01)。 结论： 在心肌缺血再灌注过程中伴随着氧化应激和凋亡第二信使－神经酰胺含量的增高，最终发生了心肌细胞的凋亡。     

神经酰胺的功能及其在肺动脉高压中的作用

神经酰胺是一种鞘磷脂分子,作为细胞内第二信使,调控细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命活动。肺动脉高压是一类以肺小动脉重构和肺血管阻力增加为特征的疾病,神经酰胺通过介导肺血管重构、炎性反应过程和产生脂毒性参与肺动脉高压的发生、发展。了解神经酰胺的生物学功能及其参与肺动脉高压发生发展的具体机制,有助于给肺动脉高压的治疗提供新思路。     

线粒体神经酰胺酶通过其下游代谢产物1-磷酸鞘 氨醇，上调K562细胞Bcl-2蛋白表达水平

目的：将线粒体神经酰胺酶（mtCDase）转 染到K562细胞，观察线粒体神经酰胺酶的细胞生物学效应。方法:以脂 质体介导将含有mtCDase cDNA的pCDNA3.1/His-CDase质粒转染到K562细胞，G418筛选阳性 克隆，建立稳定表达mtCDase的K562TC细胞株。Annexin Ⅴ/PI法、FCM及Western印迹法分别 检测K562与K562TC细胞在无血清培养耐受性及Bcl-2蛋白表达水平方面的差异。 结 果:稳定表达mtCDase 的K562TC细胞Bcl-2蛋白水平明显升高，抗血清剥夺能力明 显增强。以硫代反义寡核苷酸特异性封闭K562TC细胞mtCDase，Bcl-2蛋白表达水平下调；二 甲基鞘氨醇（DMS，鞘氨醇激酶抑制剂，降低细胞内1-磷酸鞘氨醇水平）同样下调K562TC细 胞Bcl-2蛋白表达水平，而外源性1-磷酸鞘氨醇（SPP）显著上调K562细胞Bcl-2表达水平。 结论:mtCDase转染K562细胞导致Bcl-2蛋白表达水平升高及无血清培养耐 受能力增强。这种效应是通过mtCDase的下游代谢产物-SPP产生的。本研究证实mtCDase通过 其下游代谢产物代谢SPP，上调K562细胞Bcl-2蛋白表达水平。