Maspin、iNOS及VEGF与胃癌关系的研究现状

胃癌的发生和发展是一个多基因、多因素和多阶段的复杂演变过程,涉及多种癌基因和抑癌基因。胃部肿瘤新生血管的存在不但为肿瘤生长提供营养物质,转运代谢产物,还为肿瘤细胞的浸润及转移提供了通道。Maspin、VEGF和iNOS与肿瘤血管的生成密切相关。Maspin通过增加肿瘤细胞同质黏附,防止肿瘤细胞从原病灶脱落,抑制血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡而抑制胃癌的发生发展。iNOS通过细胞增殖/凋亡失衡,刺激胃癌新生血管形成参与胃癌的发生。VEGF以自分泌及旁分泌形式刺激胃癌细胞的有丝分裂,诱导胃癌血管形成。Maspin在胃癌组织中的低表达和iNOS、VEGF在胃癌组织中的高表达在胃癌的发生、发展和浸润转移过程中起重要作用。     

乳腺癌中蛋白酶抑制剂Maspin的研究进展

乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤,其死亡原因几乎都是远处转移所致。因此,了解与乳腺癌转移有关的基因对乳腺癌转移的研究意义重大。Maspin基因为一种新发现的丝氨酸蛋白酶抑制剂最初由Zou等[1]用消减杂交(subtractive hybridiza-tion)技术对正常乳腺组织和乳腺癌组织进行比较时发现的,具有肿瘤抑制活性。大量研究表明,Maspin基因是一种肿瘤抑制基因,在多种肿瘤比如乳腺癌、口腔鳞癌中,其表达下调或缺失,而且Maspin基因的缺失会导致肿瘤浸润转移能力的增强[2-4]。1Maspin基因的定位和结构特点Maspin基因是常染色体基因,位于18q21.3-q…     

微囊化Maspin基因修饰细胞对乳腺癌细胞Bcap37运动及黏附功能的影响

目的探讨Maspin在抗肿瘤转移过程中的作用及微囊化基因修饰细胞治疗恶性肿瘤的可能性和可行性。方法将微囊化Maspin基因修饰的中国仓鼠卵巢上皮细胞(CHO细胞)与乳腺癌细胞Bcap37进行共同培养,观察Bcap37细胞运动功能的变化;观察Bcap37细胞对同质细胞(Bcap37)和异质细胞(人血管内皮细胞ECV204)黏附功能的变化;同时观察被干预后的Bcap37细胞黏附分子CIM4v6和E-Cadherin表达的改变。结果经微囊化Maspin基因修饰的CHO细胞处理后的Bcap37细胞,其迁徙功能明显减弱,对Bcap37细胞同质黏附功能明显增强,对ECV204细胞异质黏附功能明显减弱;经微囊化CHO／Maspin细胞处理后,Bcap37细胞的黏附分子E-Cad表达增强,而CIM4v6表达有所降低。结论微囊化Maspin基因修饰的CHO细胞对乳腺癌细胞Bcap37的运动和黏附功能有一定影响;Maspin通过抑制肿瘤细胞的运动功能、异质黏附功能和增强同质黏附功能抑制肿瘤细胞的转移;微囊化基因修饰细胞可以用于治疗恶性肿瘤。     

Maspin在肿瘤中表达水平与抑瘤特性关系的研究进展

Maspin（mammary serine protease inhibitor）基因是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）基因,其编码的蛋白对肿瘤具有多方面的抑制作用：抑制新生血管的生成、增加细胞间的黏附性、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力、诱导肿瘤细胞凋亡。在一些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌组织中,Maspin表达水平随肿瘤的发展逐渐降低,在另一些肿瘤如胰腺癌组织呈高表达。Maspin在不同组织中的表达情况及生物学功能,仍需进一步研究。     

Maspin基因在肿瘤中的研究进展

 Maspin是一种肿瘤抑制基因,属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员,近年研究发现其通过抑制肿瘤血管生成,增加细胞黏附性,促进肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤的发生和发展,并具有肿瘤转移抑制作用,有可能为基因治疗提供一条新途径。     

Kiss-1基因与恶性肿瘤转移

Kiss-1基因是与人类多种恶性肿瘤发生发展相关的肿瘤转移抑制基因,在恶性肿瘤的浸润和转移过程中发挥重要作用。Kiss-1基因与黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌及分化型甲状腺癌等恶性肿瘤的转移密切相关,但其作用机制尚未完全清楚。通过检测恶性肿瘤患者肿瘤组织中Kiss-1基因的表达情况,将有助于恶性肿瘤患者的治疗和预后评估。     

Kiss-1 基因与恶性肿瘤转移

Kiss-1基因是与人类多种恶性肿瘤发生发展相关的肿瘤转移抑制基因,在恶性肿瘤的浸润和转移过程中发挥重要作用.Kiss-1基因与黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌及分化型甲状腺癌等恶性肿瘤的转移密切相关,但其作用机制尚未完全清楚.通过检测恶性肿瘤患者肿瘤组织中Kiss-l基因的表达情况,将有助于恶性肿瘤患者的治疗和预后评估.     

Maspin在肿瘤中的表达与反表达

Maspin（Mammary-serpin）是1994年Zon等使用消减杂交（sub—tractive hybridization）的方法在对正常乳腺和乳腺癌组织进行比较研究时发现的,它是丝氨酸蛋白酶抑制剂（serine protease inhibitor,serpin）超家族的成员。大量研究表明,Maspin基因是一种肿瘤抑制基因,在多种肿瘤如乳腺癌、前列腺癌中表达下调或缺失,其通过多种机制抑制肿瘤细胞的生长,诱导其凋亡,抑制肿瘤新生血管的生成等;但也有一些文献报道,Maspin在多种肿瘤中呈反表达,如在卵巢、胃的肿瘤中表达呈上调趋势。这两种截然相反的结论,使得人们对Maspin作为一种抑癌基因及其抑癌功能提出了质疑。总之,对Maspin基因表达机制和功能还有待进一步深入的探讨。     

胃癌组织中Maspin 蛋白与血管内皮生长因子-C的表达及其相关性

 目的 探讨胃癌组织中Maspin蛋白与血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的表达及其相关性。方法 收集哈尔滨医科大学附属肿瘤医院2002年～2003年间手术切除的胃癌组织石蜡标本61例,采用免疫组化技术检测胃癌组织中Maspin蛋白与血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的表达情况,结合临床病理特征进行分析,并探讨两者蛋白表达水平的相关性。结果 Maspin蛋白的阳性表达率为50.8%（31/61）。淋巴结转移阳性组织中Maspin蛋白的阳性表达率明显低于淋巴结转移阴性的组织（32.6%vs94.4%,P=0.000）。且Maspin蛋白在组织分化较低,TNM分期较晚,周围有肿瘤浸润的病例中表达率显著降低（P分别为0.018,0.011和0.028）。VEGF-C在胃癌组织中的阳性表达率为86.9%（53/61）。淋巴结转移阳性组织中VEGF-C蛋白的阳性表达率明显高于淋巴结转移阴性的组织（95.3%vs66.7%,P=0.006）。Maspin蛋白与VEGF-C在胃癌组织的表达存在负相关（Spearmanr=-0.429,P〈0.05）。结论 Maspin蛋白在胃癌组织中低表达,胃癌的浸润转移能力增强可能与Maspin蛋白表达下调、缺失相关;VEGF-C的高表达与肿瘤淋巴结转移关系密切;Maspin蛋白与VEGF-C在胃癌组织中的表达呈明显负相关。     

Maspin在65例乳腺癌中的表达及其临床意义

[目的]研究乳腺癌中Maspin基因的表达情况及临床意义。[方法]应用免疫组化S-P法检测77例乳腺病变组织（12例良性病变,65例乳腺癌）Maspin表达情况,结合临床、病理形态学资料分析其临床意义。[结果]12例良性乳腺病变组织中Maspin蛋白阳性率100%,65例乳癌组织中Maspin蛋白阳性率30.8%（20/65）,差异有显著性（P〈0.01）。乳腺癌中Maspin的表达与ER、淋巴结转移、组织学类型和组织学分级有关（P〈0.05）。Spearman等级相关分析显示Maspin表达与腋淋巴结转移、临床分期、组织学分级呈负相关,Logistic多因素回归分析显示腋淋巴结转移、ER和组织学分级是Maspin蛋白阳性表达的影响因素（P〈0.05）。[结论]Maspin蛋白可作为乳腺癌内分泌治疗肿瘤恶性转化、转移和预后评估的一个重要指标。     

食管和贲门癌组织中肿瘤抑制基因maspin的表达

 采用免疫组织化学（ABC）法检测食管癌高发区55例食管和贲门癌组织中肿瘤抑制基因maspin的表达。结果表明,食管癌组织中maspin免疫阳性表达率为10%（3/30）,免疫阳性反应主要位于癌组织的细胞浆中;贲门癌组织中maspin免疫阳性表达率为24%（6/25）,免疫阳性反应主要位于癌组织的细胞核中。提示：肿瘤抑制基因maspin可能在食管和贲门癌变过程中起一定的作用。     

胃癌组织中maspin基因和HGF及E-cadherin的表达及相关性研究

目的:研究胃癌组织中maspin基因、HGF和E-cadherin的表达及相关关系。方法:应用免疫组化ABC法检测137例胃癌、66例不典型增生及54例正常胃黏膜组织中maspin基因、HGF和E-cadherin的表达。结果:在正常胃黏膜、不典型增生和胃癌组织中maspin基因表达分别为72·2%(39/54)、63·6%(42/66)和40·9%(56/137),差异有统计学意义,P<0·05;HGF表达分别是22·2%(12/54)、40·9%(27/66)和67·9%(93/137),差异有统计学意义,P<0·05;E-cadherin表达分别是88·9%(48/54)、77·3%(51/66)和52·5%(72/137),差异有统计学意义,P<0·05。maspin基因的表达与淋巴结转移、浸润深度及分化程度有关,与肿瘤大小、病理分型及TNM分期无关。HGF的表达与TNM分期、淋巴结转移相关,与病理分型、肿瘤大小、分化程度和浸润深度无关。E-cadherin表达与浸润深度、分化程度、淋巴结转移和TNM分期相关,与病理分型、肿瘤大小无关。Maspin基因表达与HGF呈负相关,r=-0·350,P<0·01;与E-cadherin呈正相关,r=0·433,P<0·01。结论:maspin基因在胃癌组织中表达下调可能导致细胞黏附减少及细胞的运动能力增加引起胃癌的发生发展和侵袭转移。     

Expression of the tumor suppressor gene Maspin in human pancreatic cancers.

The tumor suppressor gene maspin, a unique member of the serpin superfamily, inhibits cell motility, invasion, and metastasis in breast and prostate cancers. Maspin is expressed in normal human mammary and prostate epithelial cells but down-regulated during cancer progression. In this study, we analyzed the expression of maspin in various human cancer cells by means of Northern blot and immunohistochemistry. Maspin gene expression proved to be up-regulated in pancreatic cancer. Maspin expression was not detected in any of 6 gastric cancers, 4 melanomas, or 6 of 7 breast cancer cell lines examined. In contrast, 5 of 9 pancreatic cancer cell lines showed maspin expression, although maspin expression was not detected in normal pancreatic tissue. Furthermore, maspin was expressed in 23 of 24 tumor specimens obtained from pancreatic cancer patients as well as all high-grade precancerous lesions (PanIN3 and intraductal carcinoma extension). In contrast, no expression was observed in normal and low-grade precancerous lesions. Our results show that maspin is a new factor associated with pancreatic cancer. In addition, the detection of maspin in pancreatic tumor tissues and its lack of expression in all normal pancreatic tissues suggests that maspin may be a useful marker of primary human pancreatic cancer.     

苦马豆素抑制胃癌生长及转移的实验研究

目的研究苦马豆素（α甘露糖苷酶Ⅱ抑制剂－ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ,ＳＷ）对宿主的免疫调理作用及其对胃癌生长及转移的抑制作用。方法给胃癌裸鼠原位种植模型饲养含ＳＷ３μｇ／ｍｌ饮水,每间隔２天换饲普通饮水２天,８周后处死实验动物,测量肿瘤大小,观察转移情况,测定脾细胞总数、脾细胞及外周血淋巴细胞ＮＫ活性。结果ＳＷ组肿瘤体积为０．４２±０．２６ｃｍ３,明显小于对照组１．６０±０．３６ｃｍ３,抑瘤率达７３．８％（Ｐ＜０．０１）;ＳＷ组肝及腹膜转移率（２０％、３０％）均明显低于对照组（８０％、９０％）,抑制率分别达到７５．０％和６６．７％（Ｐ＜０．０１）。饲ＳＷ饮水后,裸鼠脾细胞总数明显增加,外周血淋巴细胞ＮＫ活性明显升高,脾细胞ＮＫ活性亦明显升高。结论ＳＷ有抑制人胃癌在裸鼠体内生长和转移的作用,这一作用可能有免疫反应参与     

肺癌肿瘤抑制因子1与肿瘤的发生发展

肺癌肿瘤抑制因子1(TSLC1)介导细胞间相互黏附、胞内信号传导及免疫调节,在抑制肿瘤细胞侵袭和转移方面发挥着重要作用.TSLC1作为分子诊断标记物和药物治疗靶点,具有极大的应用潜力,探索其在肿瘤发生发展中的作用及其机制已成为当今的研究热点之一.     

Maspin regulates different signaling pathways for motility and adhesion in aggressive breast cancer cells

Previous studies from our laboratory and others have demonstrated that treatment of breast cancer cells with exogenous maspin led to a significant decrease in cell motility, and an increase in cell adhesion to human fibronectin. However, the signaling mechanisms by which maspin, a putative tumor suppressor gene, might regulate cell motility and adhesion have not been previously addressed. In this study, we hypothesized that maspin could inhibit cell motility through the Rho GTPase pathway, specifically by affecting Rac activity. To test this intriguing hypothesis we utilized an experimental approach where invasive and metastatic MDA-MB-231 breast cancer cells were either treated exogenously with recombinant maspin protein, or stably transfected with maspin. The data revealed decreased Rac1 activity within 4 h, and a decrease in the Rac1 effector, PAK1, within 12 h. In addition, an increase in PI3K and ERK1/2 activities within 1 h of recombinant maspin (rMaspin) treatment was observed, which returned to baseline level after 12 h. ERK activity was shown to be downstream of PI3K, as pretreatment with the PI3K inhibitor, LY294002, inhibited the stimulation of ERK activity by rMaspin. Furthermore, rMaspintreated cells displayed approximately a 30% increase in cell adhesion which was abrogated by pretreatment with LY294002. Increased focal adhesions and stress fibers were observed after 12 h of rMaspin treatment, when the cells were least motile and had reverted to a more epithelial-like phenotype. These data suggest that maspin may inhibit cell motility by regulating Rac1 and subsequently PAK1 activity, and promote cell adhesion via PI3K/ERK pathways. This study provides new insights into the diverse signaling pathways affected by maspin to suppress the metastatic phenotype, and could contribute to novel therapeutic approaches for the treatment of invasive and metastatic breast cancer.