迟发型鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症患儿4例的 OTC基因变异分析

目的对4例迟发型鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(OTCD)患儿的临床特点及OTC基因变异进行分析。方法收集2020年1月至2021年4月收治于郑州大学第一附属医院儿童重症监护室的4例OTCD患儿的临床资料, 抽取患儿及父母的外周血样, 用高通量测序的方法进行全外显子组测序(WES), 对候选致病变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析变异蛋白结构。结果 4例患儿的临床表现主要包括呕吐、抽搐和意识障碍。WES结果显示患儿1的OTC基因第5外显子存在c.421C>T(p.R141X)变异。患儿2和3的OTC基因第2外显子均存在c.119G>A(p.R40H)变异。患儿4的OTC基因第5外显子存在c.607T>A (p.S203T)变异。c.607T>A变异既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 判定为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4), 蛋白结构预测显示该变异将造成氢键断裂。Sanger测序验证患儿2 ～ 4的变异均为母源性。结论 OTC基因变异可能是4例迟发型OTCD患儿的遗传学病因。c...     

KMT2A基因变异所致Wiedemann-Steiner综合征患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例Wiedemann-Steiner综合征(WSS)患儿的临床特征及遗传学病因。方法选取2015年7月就诊于天津市儿童医院血液科的1例WSS患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 采集患儿及其父母的外周血样, 提取基因组DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿主要表现为全血细胞减少、智力及生长发育落后、特殊面容。全外显子组测序显示其携带KMT2A基因c.7804delA(p.M2602Cfs*39)杂合变异。Sanger测序显示其父母未携带相同的变异。该变异既往未见报道。根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, 判定其为致病性变异(PVS1+PS2+PM2)。结论 KMT2A基因c.7804delA(p.M2602Cfs*39)杂合变异可能为该WSS征患儿的致病原因。上述发现拓宽了KMT2A基因的变异谱和临床表型谱。     

ASPA基因变异所致Canavan病1例患儿的临床及遗传学分析

目的对1例Canavan病(CD)患儿进行临床表型及遗传学分析。方法选取1例因"发现竖头不稳2个月, 四肢肌张力高1周"于2021年4月9日就诊于山东大学附属儿童医院的患儿进行高通量全外显子组测序检测, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果测序结果显示患儿ASPA基因存在父源c.556₅59dupGTTC(p.L187Rfs*5)和母源c.919delA(p.S307Vfs*24)复合杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 二者均被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3)。结论 ASPA基因c.556₅59dupGTTC(p.L187Rfs*5)和c.919delA(p.S307Vfs*24)复合杂合变异可能是该CD患儿的致病原因。     

三例CHARGE综合征患儿的临床表型和CHD7基因变异分析

目的对3例CHARGE综合征患者进行基因变异检测,明确其可能的遗传学病因。方法先证者及父母进行全外显子测序检测相关致病基因,对检出致病变异进行Sanger测序验证。结果3例患儿均有程度不同的眼部病变,包括小眼球、小角膜、虹膜缺损、晶状体混浊、视神经视网膜脉络膜缺损等。测序结果示例1的CHD7基因第2外显子存在c.1447delG(p.Val483Leufs*12)杂合移码变异;例2的CHD7基因第36外显子存在c.7957C>T(p.Arg2653*)杂合无义变异;例3的CHD7基因第2外显子存在c.1021_1048delAATCAGTCCGTACCAAGATACCCCAATG(p.Asn341Leufs*2)杂合移码变异,其中c.1447delG(p.Val483Leufs*12)和c.1021_1048delAATCAGTCCGTACCAAGATACCCCAATG(p.Asn341Leufs*2)变异未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,这两个均判定为致病性变异(PVS1+PM2+PM6);c.7957C>T(p.Arg2653*)变异为已报道的可能致病性变异(PVS1+PM2+PP4)。Sanger测序结果验证例1和例3的变异为新发变异(de novo),例2的变异为可疑新发变异。结论CHD7基因变异可能为3例CHARGE综合征患者的致病原因。     

MEF2C基因变异所致NEDHSIL患儿2例的临床及遗传学分析

目的探讨2例NEDHSIL患儿的临床特征及其遗传学病因, 为其遗传咨询提供依据。方法选取2021年10月15日于宁波市妇女儿童医院就诊的2例患儿为研究对象。采用全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测, 针对可疑变异进行Sanger测序验证与致病性分析。结果患儿1携带MEF2C基因c.138delC(p.Ile47Serfs*42)杂合新发变异, 患儿2携带MEF2C基因c.833del(p.L278*)杂合新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, MEF2C基因c.138delC和c.833del变异均评为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 MEF2C基因c.138delC和c.833del变异可能分别为2例NEDHSIL患儿的致病原因, 丰富了MEF2C基因的变异谱, 为家系的遗传咨询提供了依据。     

ANKRD11基因新变异所致KBG综合征患儿3例的临床及遗传学分析

目的探讨3例KBG综合征患儿的临床与遗传学特征。方法选取2019年10月至2020年9月于郑州大学第一附属医院就诊的3例KBG患儿为研究对象。收集2个家系3例患儿及其家系成员的临床资料, 并进行家系全外显子组测序(trio-WES)和Sanger测序。结果 3例患儿均有喂养困难、先天性心脏缺陷和特殊面容等表现。家系1中的2例患儿均检出ANKRD11基因c.6270delT(p.Q2091Rfs*84)新发杂合变异;家系2中的1例患儿检出ANKRD11基因c.6858delC(p.D2286Efs*51)新发杂合变异, 遗传自具有轻微临床表型的母亲。结论 ANKRD11基因移码变异可能是3例KBG综合征患儿的遗传学病因。上述发现丰富了ANKRD11基因的变异谱。     

天冬氨酰基葡萄糖胺尿症患儿1例的基因变异分析

目的分析1例天冬氨酰基葡萄糖胺尿症(AGU)患儿的临床表型及遗传学病因。方法选取2021年1月25日于贵阳市妇幼保健院儿童内分泌科就诊的1例AGU患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 对患儿进行全外显子组测序(WES)和基因组拷贝数变异测序(CNV-seq), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿携带AGA基因c.319C>T(p.Arg107*)纯合无义变异, 其父母均为同一变异的杂合子。患儿CNV-seq分析未见异常。上述变异在人群数据库及HGMD数据库中均未见收录, 根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为致病性(PVS1+PM2+PP3)。结论 AGA基因c.319C>T纯合变异可能是本例AGU患儿的遗传学病因, 上述发现为患儿父母的再次生育和产前诊断提供了依据。     

Schaaf-Yang综合征患儿1例的临床与遗传学分析

目的探讨1例Schaaf-Yang综合征(SYS)患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2020年11月30日于华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院就诊的1例SYS患儿为研究对象。抽取患儿及其父母外周静脉血样, 应用全外显子组测序对患儿进行基因检测, 采用Sanger测序进行家系验证, 并对候选变异进行生物信息学分析。结果①本例患儿为男性, 1岁9个月, 具有发育迟滞、阴茎短小、特殊面容等临床表现。②基因检测结果提示, 患儿MAGEL2基因存在c.3078dupG(p.Leu1027Valfs*28)新发杂合变异, Sanger测序结果显示患儿父母均未携带该变异, 提示为新发变异。③MAGEL2基因c.3078dupG(p.Leu1027Valfs*28)变异在ESP、1000 Genomes与ExAC等数据库中均未见收载, 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的《ACMG遗传变异分类标准与指南》, 该变异被评级为致病性变异。结论 MAGEL2基因c.3078dupG(p.Leu1027Valfs*28)变异可能为本例SYS患儿的遗传学病因, 进一步拓展了MAGEL2基因变...     

非单纯性睑-唇-齿综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个非单纯性睑-唇-齿综合征(BCDS)家系的遗传学病因。方法选取2020年9月28日于宁波市妇女儿童医院就诊的1个BCDS家系为研究对象。通过全外显子组测序对胎儿及其父母和哥哥进行基因与拷贝数变异(CNVs)分析, 用Sanger测序和实时荧光定量PCR(qPCR)分别对结果进行验证。结果胎儿及其哥哥、父亲、祖父均携带CTNND1基因c.83delG(p.A29Rfs*55)杂合变异, 既往未见报道。此外, 胎儿的哥哥还携带母源性GJB2基因c.235delC(p.L79Cfs*3)和父源性GJB3基因c.538C>T(p.R180X)双杂合变异;CNVs分析发现母亲17q12区存在1.46 Mb缺失, 涉及HNF1B、ZNHIT3等16个OMIM基因, 对胎儿的外祖父母进行qPCR验证, 证实为新发变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, c.83delG及c.235delC均评判为致病性变异(PVS1+PP1_Moderate+PM2_Supporting, PVS1+PM3_VeryStrong+...     

TGFBR2基因变异所致Loeys-Dietz综合征患者1例的临床表现及遗传学分析

目的对1例临床疑似为Loeys-Dietz综合征(LDS)的患者行全外显子组测序, 明确其遗传学病因。方法将1例2018年9月就诊于首都医科大学附属北京安贞医院的患者作为研究对象, 完善其临床资料及既往病史。采集患者及父母的外周血样, 对其进行全外显子组测序, 重点分析与遗传性主动脉瘤疾病相关的基因。并通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患者临床检查及既往病史均提示存在早发性主动脉扩张及夹层等心血管异常, 临床疑似为LDS。二代测序发现其TGFBR2基因存在c.1526G>T(p.Gly509Val)杂合错义变异, 其父母未携带相同变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判定为疑似致病变异(PM1+PM2_Supporting+PM6+PP3+PP4)。结论 TGFBR2基因c.1526G>T变异可能是该患者的遗传学病因, 国内既往未见报道。上述结果丰富了LDS患者TGFBR2基因的变异谱, 为患者的临床诊断和遗传咨询提供了依据。     

Kabuki综合征患儿2例的基因变异及临床表型分析

目的探讨2例KMT2D基因变异所致Kabuki综合征(KS)的患儿, 并总结其临床特征与基因变异的特点。方法以分别于2021年8月19日和11月10日就诊于宁波市妇女儿童医院的2例KS患儿作为研究对象, 收集其临床资料, 对其进行全外显子组测序(WES), 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 2例患儿均表现为运动、语言发育迟缓、特殊面容、智力障碍等。WES检测发现其分别携带KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)及c.5104C>T(p.Arg1702*)杂合变异, 根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南均评估为致病性变异(PVS1+PM6+PM2_Supporting+PP4)。结论 KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)和c.5104C>T(p.Arg1702*)新发变异可能是2例KS患儿的遗传学病因。上述发现不仅为临床确诊和遗传咨询提供了依据, 并且丰富了KMT2D基因的变异谱。     

亚硫酸盐氧化酶缺乏症患儿1例的临床特点及基因变异分析

目的对1例亚硫酸盐氧化酶缺乏症(ISOD)患儿的临床特征及基因变异进行分析, 明确其可能的致病原因。方法选取在2019年3月就诊于河南省儿童医院的1例患儿作为研究对象。采用目标区域捕获对患儿及父母进行全外显子组测序, 按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的基因变异解读标准和指南对基因变异进行致病性评估。结果基因检测结果显示患儿SUOX基因存在c.1200C>G(p.Tyr400*)和c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)复合杂合变异, 患儿母亲携带c.1200C>G(p.Tyr400*)杂合变异, 父亲携带c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)杂合变异。其中c.1200C>G为已报道过的致病性变异, 而c.1406₁421del CCTGGCAGGTGGCTAA未见报道, 根据ACMG变异解读标准和指南, 该变异判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supportin...     

EAST/SeSAME综合征患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例表现为癫痫、感音神经性耳聋、共济失调、智力障碍的男性EAST/SeSAME患儿的遗传学病因。方法选取2021年1月至郑州大学第三附属医院就诊的1例EAST/SeSAME综合征患儿为研究对象。对患儿及其父母进行高通量测序检测, 对候选变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果测序结果显示患儿KCNJ10基因存在c.557T>C(p.Val186Ala)和c.386T>A(p.Ile129Asn)复合杂合变异, Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均判定为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4; PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。结论患者为KCNJ10基因复合杂合变异所致的EAST/SeSAME综合征。上述发现丰富了KCNJ10基因的变异谱, 并为患儿家庭的遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

一例NEDD4L基因变异引起脑室旁结节状灰质异位7型患儿的临床与遗传学分析

目的对1例临床表现为全面发育迟缓、智力低下、腭裂、癫痫及四肢肌张力低下的患儿进行全外显子组测序分析,以明确其遗传学病因。方法抽取患儿及其父母外周血,提取全基因组DNA,应用二代测序技术对全外显子组基因进行变异检测、生物信息学预测分析及Sanger测序验证。结果测序结果显示患儿NEDD4L基因发生c.2117T>C(p.Leu706Pro)杂合变异,经Sanger验证患儿父母未检出该变异,为一新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的指南预测c.2117T>C为疑似致病性变异。结论NEDD4L基因c.2117T>C(p.Leu706Pro)变异可能为患儿的遗传学病因。     

BCL11A相关智力障碍一个家系的遗传学分析

目的探讨1家系中2例BCL11A相关智力障碍(BCL11A-ID)患者的遗传学病因。方法选取2020年6月19日, 于临沂市人民医院遗传咨询门诊就诊的1个BCL11A-ID家系为研究对象。分析先证者及家系成员的临床资料, 并进行染色体核型分析、家系全外显子组测序(trio-WES)、拷贝数变异测序(CNV-seq), 可疑变异经Sanger测序验证并进行致病性评估。结果先证者及其母亲表现为智力障碍及语言发育迟缓, 二者的胎儿血红蛋白(HbF)显著升高。WES发现先证者BCL11A基因第4外显子存在c.1327_c.1328delTC(p.Ser443Hisfs*128)杂合变异, 导致编码蛋白截短表达, Sanger测序验证该变异遗传自母亲。检索相关数据库未见报道, 为新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南判定为致病性变异(PVS1+PM2+PP1)。先证者及其父母、哥哥的染色体核型分析未见异常, 先证者及其父母的CNV-seq未见异常。结论本研究确诊了先证者及其母亲为BCL11A-ID患者, c.1327_c.1328delT...     

原发性肥厚型心肌病患儿8例的临床表型及遗传学分析

目的探讨8例肥厚型心肌病(HCM)患儿的临床及遗传学特点。方法选取2018年1月至2021年12月河南省儿童医院心内科收治的8例HCM患儿作为研究对象, 收集患儿的临床资料。对其中2例患儿采用单人全外显子组测序, 6例患儿及其父母采用家系全外显子组测序。应用Sanger测序对患儿及其父母进行候选变异验证, 并按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关变异标准与指南对变异进行致病性分析。结果 8例患儿中, 男5例, 女3例, 年龄在5个月～13岁之间, 平均确诊年龄为(7.87±4.8)岁, 心脏表型均提示非梗阻性HCM。基因检测提示4例患儿MYH7基因存在变异, 分别为c.2155C>T(p.Arg719Trp)、c.1208G>A(p.Arg403Gln)、c.1358G>A(p.Arg453His)以及c.1498G>A(p.Glu500Lys)。依据ACMG相关变异评级指南, 前3种变异均评级为致病性变异, c.1498G>A(p.Glu500Lys)评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM6+PP3...     

神经发育障碍伴或不伴自闭症特征和(或)脑结构异常患儿1例的 NOVA2基因变异分析

目的探讨1例神经发育障碍伴或不伴自闭症特征和(或)脑结构异常患儿的遗传学病因。方法选取2021年7月至郑州大学第三附属医院就诊的1例NEDASB患儿为研究对象。抽取患儿及其父母的外周血样, 采用高通量测序技术对患儿进行基因检测, 对候选变异进行Sanger测序验证以及生物信息学分析。结果基因检测结果显示患儿携带NOVA2基因c.820₈28delinsCTTCA(p.Thr274Leufs*121)杂合变异。其父母均未携带相同的变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 判断其为致病变异。结论 NOVA2基因c.820₈28delinsCTTCA(p.Thr274Leufs*121)杂合变异可能是本例患儿的遗传学病因。上述发现丰富了NOVA2基因的变异谱, 为遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

罕见 PROC基因复合杂合变异所致蛋白C缺乏症胎儿1例的临床及遗传学分析

目的探讨1例脑积水和脑室出血胎儿的遗传学病因, 为其产前诊断提供依据。方法应用全外显子组测序(WES)技术筛选与胎儿表型相符的基因变异, 对候选变异进行Sanger测序验证。结果胎儿存在PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异, 分别遗传自其母亲和父亲。按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均被判定为可能致病变异(PVS1_Strong+PM2_Supporting+PP4;(PM2_Supporting+PM3+PP1+PP3+PP4)。结论本研究胎儿被诊断为由PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异所致的蛋白C缺乏症。上述发现丰富了PROC基因的变异谱, 为其家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

痉挛性截瘫30型一个家系的 KIF1A基因变异分析

目的探讨1例遗传性痉挛性截瘫30型(HSP30)家系的遗传学病因。方法以2021年8月就诊于山西医科大学第二医院的1例先证者以及家系成员为研究对象, 对其进行全外显子组测序, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果先证者携带KIF1A基因第3外显子c.110T>C(p.I37T)杂合变异, 造成第37位的异亮氨酸替换为苏氨酸, 可能影响其蛋白质产物的功能。先证者的父母、哥哥和姐姐均未携带相同的变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判断该变异为可能致病性变异(PM2_Supporting+PP3+PS2)。结论 KIF1A基因c.110T>C变异可能是该先证者的遗传学病因。     

COL11A1基因变异所致罕见纤维软骨增生症患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例纤维软骨增生1型(FBCG1)患儿的临床表型及遗传学特征。方法选取2021年1月21日因"重症肺炎、疑似先天性遗传代谢病"就诊于甘肃省妇幼保健院的1例FBCG1患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料, 提取患儿及其父母的外周血样DNA, 进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿为1月龄女性, 存在面部畸形、骨骼发育异常及四肢内翻等表型。WES检测显示其携带COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异, 相关疾病为纤维软骨增生症。上述变异分别遗传自表型正常的父亲和母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.3358G>A变异符合判读PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3, c.2295+1G>A变异符合判读PVS1+PM2_Supporting, 二者均被判定为可能致病性变异。结论 COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异可能是患儿的遗传学病因。上述发现对患儿的确诊、...