肿瘤治疗性疫苗的研发现状与展望

近年来，随着对肿瘤抗原和抗肿瘤免疫反应机制的深入认识，肿瘤治疗性疫苗发展迅速，有望成为临床肿瘤治疗的重要手段。同时，随着新抗原的筛选、疫苗设计、疫苗递送系统、佐剂等关键技术的突破，进一步加速了这一领域的发展。在产品研发方面，众多国际大型的医药企业和新兴的生物科技公司正在布局不同的肿瘤治疗性疫苗项目，多个肿瘤治疗性疫苗获批上市，但临床效果欠佳。尽管目前肿瘤治疗性疫苗大多处于临床前和临床试验阶段，但展现出了良好的临床应用前景和市场价值。本文论述了国内外肿瘤治疗性疫苗的研发现状（主要聚焦当前发展迅速的个性化新抗原疫苗、DC疫苗和mRNA疫苗），总结了目前所面临的挑战并展望了其发展前景，为未来肿瘤治疗性疫苗的研究和产品研发提供了新思路。     

个性化新抗原肿瘤疫苗：道阻且长，未来可期

个性化新抗原肿瘤疫苗逐渐崭露头角,在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了突破,展现了良好的应用前景。随着测序成本的降低、人工智能技术的不断突破和对肿瘤免疫理解的不断深入,对一个肿瘤患者进行全过程动态跟踪和捕捉其肿瘤相关体细胞突变的克隆多样性已成为可能,随之研发的新抗原肿瘤疫苗则成为肿瘤治疗的前沿热点,未来可期。本文从新抗原的筛选鉴定、新抗原相关的肿瘤疫苗及其临床应用现状、个性化新抗原肿瘤疫苗面临的挑战和未来发展趋势等五个方面,系统地总结了个性化新抗原肿瘤疫苗这一新兴的精准免疫治疗方法的研究脉络及进展,并对未来重点走向进行了展望。     

肿瘤免疫治疗的研究进展和发展趋势

随着免疫学技术的进步,大量肿瘤抗原不断被发现。DC摄取肿瘤抗原诱导免疫激活还是抑制,取决于肿瘤细胞释放危险信号（GMCSF、单核趋化蛋白1、MCP1及热休克蛋白等）还是抑制性信号（TGFβ、IDO和iNOS等）。在危险信号的调节下,激活Th1细胞免疫应答清除肿瘤;而在抑制性信号的作用下,激活Th2应答,不能有效清除肿瘤。肿瘤免疫治疗方面的进展主要表现在抗体疗法、T细胞疗法及肿瘤疫苗。目前至少有7种抗体与化疗药物合用的临床效果已经被证实;尽管抗不同种癌症的抗体种类在逐渐增加,但还需进一步探讨用于抗体治疗的新靶点、开发新抗体及扩大抗体应用的抗肿瘤范围。而T细胞疗法治疗效果不十分理想。大多数肿瘤疫苗处于Ⅰ期和Ⅱ临床试验,但为数不多的Ⅲ期临床试验结果不理想,尚需进一步完善。抗体在免疫监视中的重要作用被逐渐认识,肿瘤免疫预防最终可能成为现实。     

个体化新抗原疫苗临床转化的机遇与挑战

[摘要] 肿瘤疫苗（tumor vaccine）作为一种举足轻重的免疫疗法,已日益在恶性肿瘤治疗中显示其重要价值。然而,针对肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA）的传统疫苗由于免疫耐受、诱发自身免疫疾病的风险,难以在临床大规模推广。来源于肿瘤体细胞突变、异于正常细胞的新抗原（neoantigen）近年来被认为是理想的疫苗靶点。在测序的基础上发展而来的个体化新抗原疫苗（personalized neoantigen vaccine）特异性靶向新抗原,有望成为精准治疗肿瘤的重要突破口。本文围绕个体化新抗原疫苗的概念、特点、制备流程及临床试验等方面的研究进展进行详细阐述,并对其临床转化面临的机遇与挑战作一展望。     

瘤内免疫注射联合放疗用于肿瘤治疗的研究进展

近年来，随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，肿瘤治疗性疫苗技术日益受到关注。相较于个体化新抗原疫苗，原位疫苗技术无需经历个体化抗原检测、抗原肽定制合成等繁琐的步骤，即可在肿瘤局部形成“抗原库”以启动较强的抗肿瘤免疫，且能提高部分患者对于免疫检查点抑制剂的反应率，在现阶段具有较高的临床转化潜力。本文主要介绍原位疫苗最主要的两种实现方式：放射治疗和瘤内免疫注射，同时阐述它们作为原位疫苗的作用机制和二者联合应用的临床前及临床研究现状，使该领域得到更多研究者和临床医生的关注。     

基因疫苗在肿瘤免疫研究中的进展

 基因疫苗技术自从20世纪90年代问世以来被迅速应用到传染病、免疫缺陷、肿瘤等重大疾病的预防和治疗的研究中,有一部分已经进入临床试验阶段。肿瘤基因疫苗可以打破免疫耐受,增强免疫原性,诱导机体产生针对肿瘤的体液和细胞反应,既有预防又有治疗肿瘤的作用。能够防治肿瘤的基因疫苗发展迅猛,主要包括与肿瘤相关抗原（TAA）有关的全长、表位、独特型（Id）和融合DNA疫苗,能够自主复制的RNA疫苗,与树突细胞（DC）相关的肿瘤基因疫苗等。现对基因疫苗在肿瘤免疫研究中的进展进行综述。     

树突状细胞疫苗与食管癌免疫治疗

随着树突状细胞(DC)体外扩增技术和肿瘤抗原制备、负载体系等DC疫苗制备技术的发展,与食管癌治疗相关的多种DC疫苗相继出现,包括多肽负载DC疫苗、食管癌细胞-DC融合疫苗、核酸负载DC疫苗、自体肿瘤抗原负载DC疫苗等,其中多肽负载DC疫苗及凋亡的自体肿瘤细胞负载DC疫苗等在临床应用中已取得较好疗效.     

肿瘤细胞DC疫苗研究现状

以肿瘤细胞为基础的树突状细胞（DC）疫苗主要有：肿瘤细胞抗原肽DC疫苗、肿瘤细胞溶解物DC疫苗、凋亡的肿瘤细胞DC疫苗和肿瘤细胞与DC融合的杂交疫苗,这些DC疫苗为肿瘤的免疫治疗增添了新内容,并在部分恶性肿瘤的治疗中取得了令人振奋的效果。显示出了DCU凤苗在恶性肿瘤等疾病治疗中的巨大前景。     

利播仃(Lipostn)肿瘤疫苗诱发BALB/c小鼠的抗肿瘤免疫作用Ⅰ——体液免疫

肿瘤疫苗是主动特异性免疫治疗肿瘤的一种重要手段。目前国际上采用提取或合成肿瘤相关抗原制成疫苗，并已进人临床Ⅰ／Ⅱ期应用，我们提取了一种特异性较好的肿瘤相关抗原。它在正常组织中很少表达，在腺瘤中表达很高．并和我室自制的新型佐剂组成了肿瘤疫苗，取名利播仃(Liposton)。用它免疫BACB／c小鼠诱发机体免疫功能。     

树突状细胞疫苗肿瘤抗原负载方式的临床转化研究进展

树突状细胞（dendritic cell, DC）是体内功能最强的抗原提呈细胞,能将肿瘤抗原提呈给T细胞,是抗肿瘤免疫的启动者。DC疫苗的肿瘤免疫治疗虽已取得丰硕成果,但在其临床转化过程中还有很多问题需要解决,选择何种抗原负载方式则是其中之一。目前临床试验中常用的有肿瘤细胞裂解物负载DC、重组肿瘤相关抗原负载DC及携带肿瘤相关抗原信息的mRNA转染DC三种方法。本文对此三种方法在临床试验中的应用做一综述,为树突状细胞疫苗的临床应用提供参考。     

树突状细胞疫苗治疗肿瘤的研究

携带肿瘤抗原的树突状细胞疫苗作为一种新型的肿瘤疫苗引起了肿瘤学界和免疫学界的重大关注，全文对树突状细胞疫苗的基础研究和临床应用进展进行了综述。     

肿瘤疫苗研究进展

肿瘤疫苗是通过激活患者自身免疫系统以清除或控制肿瘤的治疗方法。以肿瘤细胞为基础的疫苗取得了较满意的临床疗效。近几年随着免疫学、分子生物学等的发展，以及肿瘤相关抗原(TAA)的鉴定，出现了以TAA为基础的肿瘤疫苗，产生了明显的免疫应答。随着对肿瘤免疫逃避机制认识的深入和更多TAA的鉴定，肿瘤疫苗将成为肿瘤治疗的有效手段。     

人类肿瘤抗原肽的获得与肿瘤疫苗

在肿瘤疫苗的研究中，人们一直期望并努力寻找肿瘤特异性抗原肽。自从癌基因和抑癌基因发现以来，人们相信确实存在着肿瘤特异性抗原。近年来随着一些方法的改进和应用，相继有了一些可喜的发现，这无疑给肿瘤疫苗的发展奠定了良好的基础。     

非小细胞肺癌疫苗的研究进展

相比手术、放化疗等常规治疗手段和近年来热门的基因靶向疗法，免疫治疗，特别是肺癌疫苗疗法具有不良反应少、治疗成本低的优点。随着对免疫系统和肿瘤抗原表达情况的进一步了解，多种非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）疫苗的Ⅲ期临床试验正在逐渐开展。本文将对NSCLC 中最具临床应用潜力疫苗的发展情况及相关临床试验的进展进行综述。      

热休克蛋白肿瘤疫苗研究进展

热休克蛋白（HSP）肿瘤疫苗研究是国内外的研究热点之一，近几年取得较大进展。新型HSP的发现与研究、特定HSP新功能的应用、包涵体蛋白复性新方法的运用以及DNA疫苗的尝试等为HSP肿瘤疫苗研究开辟了新空间。一些HSP肽复合物肿瘤疫苗陆续进入临床试验，有的已进入Ⅲ期试验，结果令人鼓舞。     

树突状细胞的肿瘤抗原负载

树突状细胞（DC）是体内功能最强的专职抗原提呈细胞，在诱导特异性抗肿瘤免疫反应中起着至关重要的作用。通过体外负载肿瘤抗原致敏DC可以有效地增强其抗原提呈能力，所制备的肿瘤抗原DC疫苗回输体内后可促进机体产生特异性细胞毒T淋巴细胞（CTL）和其他抗肿瘤免疫应答机制，有效地杀伤肿瘤细胞。目前已发展了多种针对DC负载肿瘤抗原的方法，有些方法已被应用到了人体肿瘤治疗。     

肿瘤基因疫苗

肿瘤是困扰人类已久的顽疾,有关于肿瘤治疗方法的研究也日趋深入。近年来,随着生物学技术的发展,特别是细胞工程和基因工程技术的发展,肿瘤抗原的基因结构和人工合成技术也取得了相应进展,这也使得肿瘤基因疫苗成了众多学者研究的热点。 科学家经多年研究发现在细胞癌变的过程中可以出现肿瘤抗原(即新生抗原),肿瘤基因疫苗即是以相应肿瘤抗原肽的基因结构为基础制得。所谓肿瘤基因疫苗(即DNA疫苗)是将编码某种肿瘤抗原     

树突状细胞疫苗在肿瘤临床治疗中的应用

树突状细胞(Dendritic cell，DC)是目前发现的功能最强大的抗原提呈细胞，其功能独特之处在于能捕获、提呈肿瘤抗原并激活初始型T细胞，从而引发一系列的肿瘤抗原特异性的免疫应答。DC疫苗在众多的动物肿瘤模型的治疗中已取得了显著的效果。近年来，DC疫苗的临床I、Ⅱ期研究也取得了一定的进展。本文就近几年来DC细胞在肿瘤免疫治疗中的临床应用研究做一回顾。     

树突状细胞肿瘤疫苗抗肿瘤研究进展

目的:探讨不同树突状细胞(DC)肿瘤疫苗的抗肿瘤机制及应用价值.方法:应用NCBI的PubMed文献数据库系统,以“树突状细胞、疫苗、肿瘤”为关键词检索2001-01-01-2011-12-31文献1 589篇,纳入标准:1)DC抗肿瘤的机制;2)肿瘤抗原肽负载的DC肿瘤疫苗;3)肿瘤全细胞抗原负载的DC肿瘤疫苗;4)肿瘤细胞来源的基因修饰的DC肿瘤疫苗;5)DC-CIK联合修饰疫苗.根据纳入标准符合分析的共30篇文献纳入分析.结果:DC是目前已知人体内功能最强抗原提呈作用的专职抗原呈递细胞,与肿瘤发展有着密切的关系,以DC为基础制备的不同类型肿瘤疫苗提高了抗肿瘤免疫反应,但存在不同的缺点.结论:DC肿瘤疫苗展示了良好的应用前景,对临床免疫治疗将有着积极的作用,但仍有待于进一步深入研究.     

肿瘤疫苗的临床研究新进展

肿瘤疫苗包括多肽疫苗、基因疫苗、重组病毒疫苗、肿瘤细胞疫苗、多肽冲击的树突细胞疫苗等。肿瘤疫苗是应用其表达特异性的肿瘤抗原,来激活、恢复或加强机体抗肿瘤的免疫反应,进而杀伤、清除肿瘤细胞。研制一种肿瘤疫苗需先进行动物实验,再行Ⅲ期的临床试验,研究其安全性和有效性。肿瘤疫苗在多种肿瘤临床试验中的效果是可喜的。已有相当多的肿瘤疫苗试验在患者体内能检测出有意义的免疫应答,且患者通常对肿瘤疫苗有很好的耐受性。很多新的肿瘤疫苗临床试验正在进行,一些Ⅲ期临床试验已经结束,但由于还没有达到预期的安全性和有效性,肿瘤疫苗治疗肿瘤仍然属于试验研究性质的。目前,更多新的有应用前景的肿瘤疫苗已经进入了临床试验,人们正在期待出现更理想的结果。本文就肿瘤疫苗临床研究进展及应用前景作一综述。