三氧化二砷治疗Scid小鼠鼻咽癌移植瘤的初步实验研究

目的：研究三氧化二砷（As2O3)对人鼻咽癌小鼠移植瘤的抑制作用。方法：以人鼻咽癌细胞株CSNE-1为研究对象，观察腹腔注射As2O3对鼻咽癌在Scid小鼠体内生长的抑制作用及其毒副反应。结果：As2O3腹腔注射1mg/kg和5mg/kg均能在小鼠体内诱导鼻咽癌细胞凋亡。在5mg/kg剂量组，凋亡诱导最明显且能诱导鼻咽癌细胞分化，并有显著的抑制肿瘤生长作用，抑瘤率为70%，上述剂量对小鼠外周血白细胞无抑制作用，但病理组织学检查显示对肝脏和心脏有轻度毒性，10mg/kg迅速致实验鼠中毒死亡。结论：砷剂在Scid小鼠体内治疗人鼻咽癌移植瘤有效，但存在最适剂量问题，诱导凋亡和分化可能是其抑瘤机制。     

三氧化二砷诱导人鼻咽低分化鳞癌BALB/C裸鼠移植瘤的细胞分化和凋亡的研究

目的 探讨三氧化二砷(As2O3)对人鼻咽低分化鳞癌可移植瘤在BALB/C裸鼠体内生长的抑制作用并探讨其机制,重点观察其对鼻咽癌细胞的分化诱导作用。方法 CSNE-1鼻咽癌细胞株接种于裸鼠体内构建移植瘤模型。腹腔注入As2O3(5 mg/kg)。光镜及电镜观察移植瘤的形态学变化,TUNEL染色计算凋亡率,应用免疫组化法检测PCNA,p53,Bcl-2和bax基因的表达。结果 腹腔注射As2O3后,鼻咽癌BALB/C裸鼠移植瘤生长抑制,瘤组织中癌细胞密度减少,细胞皱缩,胞浆红染,瘤组织分化渐成熟,出现角化细胞和角化珠;间质结缔组织增多。透射电镜下肿瘤细胞出现成熟分化及明显角质化,细胞表面微小突起增多,细胞间桥粒增多并以桥粒互相连接,细胞核浆比例减少,胞浆中出现大量张力原纤维并围绕核周。TUNEL检查提示凋亡细胞增多;用药 后野生型p53及baX高表达,PCNA低表达,Bcl-2无变化。 结论As2O3能诱导人低分化鼻咽裸鼠移植瘤分化和凋亡,可能与p53及bax高表达相关,与Bcl-2无关。     

三氧化二砷诱导人鼻咽低分化鳞癌裸鼠移植瘤分化及相关基因表达的初步研究

 目的　观察三氧化二砷引起鼻咽癌细胞株CSNE 1裸鼠移植瘤分化的形态学特征 ,并初步探讨p5 3,bc1 2和bax在瘤细胞分化和凋亡中所起的作用。 方法　构建移植瘤模型后腹腔注入三氧化二砷(5mg/kg)。光镜及电镜观察移植瘤的形态学变化 ,TUNEL染色计算凋亡率 ,免疫组化法检测 p5 3,bc1 2和bax基因的表达。结果　腹腔注射As2 O3 后 ,裸鼠移植瘤生长抑制 ,抑瘤率为 75 .4 %。瘤组织向成熟分化伴随凋亡细胞增多 ;野生型p5 3及bax高表达 ,bc1 2无变化。结论　As2 O3 能诱导人低分化鼻咽裸鼠移植瘤分化 ,可能与 p5 3及bax高表达相关 ,与bc1 2无关。     

不同给药方式下三氧化二砷对T细胞淋巴瘤EL4细胞体内及体外抑制作用

背景与目的：体外实验证明,三氧化二砷（arsenictrioxide,As2O3）单药可抑制多种恶性淋巴瘤细胞的增殖,并呈时间依赖性和浓度依赖性。临床研究也提示,As2O3单药治疗多种病理亚型淋巴瘤有效。但目前As2O3的剂量、具体用法仍未确定。本实验研究不同给药方式As2O3对鼠源性T细胞淋巴瘤EIA细胞体内外的抗瘤作用,旨在了解As2O3不同给药方法对T细胞淋巴瘤疗效及不良反应。方法：MTT法检测8种浓度As2O3对EL4细胞的抑制作用,流式细胞仪分析、AnnexinV—FITC／PI双标记检测细胞凋亡,电镜观察凋亡形态变化。建立EIA细胞裸鼠移植瘤模型,观察不同方案腹腔注射As2O3对EIA裸鼠移植瘤的抑制作用及裸鼠的耐受情况。结果：与对照组相比,不同浓度As2O3对EL4细胞均存在直接抑制作用（P〈0．05）,作用72h时的IC50为1．28μmol／L。体内实验显示,4mg·（kg·d）^-1×7d与2mg·（kg·d）^-1×14d给药对裸鼠移植瘤的抑制作用相近,抑瘤率分别为58．8％和55．6％（P〈0．351）。移植瘤组织凋亡细胞增多并可见凋亡小体生成。毒性表现主要为急性肝损害的病理学变化。结论：As20,体外可抑制EIA细胞增殖并可以诱导细胞凋亡,在总剂量相同的情况下,4mg·（kg·d）^-1×7d与2mg·（kg·d）^-1×14d的给药方式对裸鼠移植瘤生长的抑制作用近似。     

三氧化二砷诱导人鼻咽低分化鳞癌裸鼠移植瘤细胞分化的研究

背景与目的:既往研究发现三氧化二砷(As2O3)可诱导白血病细胞的分化,但对实体瘤细胞的诱导分化作用报道甚少。本实验拟探讨As2O3对人鼻咽低分化鳞癌可移植瘤在BALB/C裸鼠体内生长的影响,重点观察其诱导鼻咽癌细胞分化的作用。方法:以人鼻咽低分化鳞癌鼠移植癌细胞株CSNE-1为研究对象,观察腹腔注射As2O3(5mg·kg-1·d-1连续10天后,每周给药3次,连续3周)对人鼻咽癌移植瘤在BALB/C裸鼠体内生长情况的影响。用光学显微镜和电子显微镜观察移植瘤细胞形态变化,用免疫组化法检测瘤组织中增殖细胞核抗原(PCNA)的表达情况。结果:腹腔注射As2O3后,人鼻咽癌BALB/C裸鼠移植瘤生长被抑制,抑瘤率为75.4%。同时,瘤组织中癌细胞密度减少,细胞皱缩,胞浆红染,瘤组织分化渐成熟,出现角化细胞和角化珠;间质结缔组织增多。透射电镜下肿瘤细胞出现成熟分化及明显角质化,细胞表面微小突起增多,细胞间桥粒增多并以桥粒互相连接,细胞核浆比例减少,胞浆中出现大量张力原纤维并围绕核周。癌细胞PCNA在阴性对照组呈高表达,PI(PCNA阳性细胞指数)为(95.2±5.0)%,而As2O3组癌细胞PCNA表达明显减少,PI为(53.6±7.0)%(P<0.001)。结论:As2O3抑制人鼻咽低分化鳞癌BALB/C裸鼠移植瘤的生长,这种抑制作用可能与其诱导癌细胞向成熟方向分化有关     

As2O3对人胃癌细胞株SCG-7901裸鼠移植瘤的抗肿瘤机制研究

目的：探讨不同剂量的三氧化二砷（As2O3）对人胃癌细胞株SCG-7901裸鼠皮下移植瘤的抗肿瘤机制。方法：建立人胃癌裸鼠皮下移植瘤模型，随机分为实验组即As2O3低剂量组（1．0mg／kg）、As2O3中剂量组（2．5mg／kg）和As2O3高剂量组（5．0mg／kg），空白对照生理盐水组及阳性对照5-Fu组（20mg／kg），分别腹腔连续给药10天，停药后24小时处死裸鼠，称取瘤重，计算抑瘤率，流式细胞仪检测凋亡率及Caspase-3的活性变化。结果：低剂量As2O3组及5-FU组抑瘤率分别为60．6％及78．2％，与生理盐水组比较均有统计学意义（P〈0．05），低剂量组与5-FU组抑瘤率差异无统计学意义（P〉0．05）；高、中、低剂量As2O3组流式细胞仪检测时均出现典型凋亡峰，凋亡率分别为18．32％、17．86％、21．89％，同时伴有Caspase-3活性的增加，其中低剂量As2O3活性增加最显著。结论：低剂量As2O3在体内可通过活化Caspase-3诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。     

三氧化二砷诱导人鼻咽低分化鳞癌BALB/C裸鼠移植瘤的细胞分化和凋亡的研究(英文)

目的探讨三氧化二砷(As_2O_3)对人鼻咽低分化鳞癌可移植瘤在 BALB/C 裸鼠体内生长的抑制作用并探讨其机制,重点观察其对鼻咽癌细胞的分化诱导作用。方法 CSNE-1鼻咽癌细胞株接种于裸鼠体内构建移植瘤模型。腹腔注入 As_2O_3(5 mg/kg)。光镜及电镜观察移植瘤的形态学变化,TUNEL 染色计算凋亡率,应用免疫组化法检测 PCNA,p53,Bcl-2和 bax 基因的表达。结果腹腔注射 As_2O_3后,鼻咽癌 BALB/C 裸鼠移植瘤生长抑制,瘤组织中癌细胞密度减少,细胞皱缩,胞浆红染,瘤组织分化渐成熟,出现角化细胞和角化珠;间质结缔组织增多。透射电镜下肿瘤细胞出现成熟分化及明显角质化,细胞表面微小突起增多,细胞间桥粒增多并以桥粒互相连接,细胞核浆比例减少,胞浆中出现大量张力原纤维并围绕核周。TUNEL 检查提示凋亡细胞增多;用药后野生型 p53及 bax 高表达,PCNA 低表达,Bcl-2无变化。结论 As_2O_3能诱导人低分化鼻咽裸鼠移植瘤分化和凋亡,可能与 p53及 bax 高表达相关,与 Bcl-2无关。     

罗格列酮对MGC803细胞小鼠肾囊膜下移植瘤生长的影响

目的 探讨过氧化酶体增生物激活受体γ(PPARγ)配体罗格列酮对小鼠体内人类胃癌MGC803细胞移植瘤生长的影响.方法 建立人类胃癌MGC803细胞小鼠肾囊膜下移植瘤模型,通过解剖显微镜和HE染色观察50 mg/kg的罗格列酮连续灌胃5 d作用于荷瘤小鼠后对移植瘤生长的抑制作用.结果 50 mg/kg的罗格列酮能明显抑N4,鼠肾囊膜下移植瘤MGC803细胞增生、诱导肿瘤细胞凋亡而抑制移植瘤的生长,抑瘤率达62.9%.结论 PPARγ配体罗格列酮能抑制小鼠体内肾囊膜下MGC803细胞移植瘤生长.     

As2O3 对ACC-2移植瘤血管生成的影响

目的研究三氧化二砷（As2O3）对人腺样囊性癌ACC-2裸鼠移植瘤生长及血管生成的抑制作用,探讨其抗肿瘤的作用机制。方法通过建立ACC-2裸鼠移植瘤模型,将28只荷瘤鼠随机分为4组：阴性对照组（生理盐水即NS）、阳性对照组[5-Fu10mg／（kg·d）]、低剂量组[As2O3．5mg／（kg·d）]、高剂量组[As2O3 5．0mg／（kg·d）]。连续经腹腔注射用药10天。测量肿瘤的体积和重量,采用HE染色光镜观察,免疫组织化学法检测VEGF、MVD的表达并进行统计学分析。结果高、低剂量As2O3组移植瘤的瘤体积、瘤重均低于两对照组（Ns组和5-Fu组）,且高剂量As2O3组抑瘤最明显,瘤体积抑制率为52．17％,瘤重抑制率为56．04％（P〈0．01）。在移植瘤表面,与两对照组相比,高、低剂量As2O3组血管密度减小,管径变细。高、低剂量As2O3组抑制移植瘤VEGF的表达、降低MVD值,高剂量As2O3组抑制作用最明显。与两对照组比较以及高、低剂量As2O3组之间比较差异均有统计学意义（P〈0．01）。结论As2O3对人腺样囊性癌ACC-2裸鼠移植瘤及血管生成有明显抑制作用,其作用机制可能为降低VEGF表达及MVD值,此抑制作用与剂量有关。     

腹腔应用拓扑替康治疗人卵巢癌裸小鼠网膜移植瘤疗效观察

目的拓扑替康(TPT)静脉治疗卵巢癌疗效确切,但严重的血液学毒性反应限制了其应用.本文旨在通过体内实验探讨腹腔应用TPT治疗人卵巢癌的可行性.方法构建人卵巢癌SKOV3ipl裸小鼠网膜移植瘤模型,随机分为8组(10只/组),实验组分别腹腔注射TPT(1.5 mg/kg×2,3.0 mg/kg×2,6.0 mg/kg×2或10.0 mg/kg×1),或静脉注射TPT(6.0mg/kg×2或10.0 mg/kg×1);对照组分别腹腔注射顺铂(7.5 mg/kg)或等体积生理盐水.计算给药各组抑瘤率;用流式细胞仪评价用药后细胞周期和凋亡的改变.结果TPT疗效优于顺铂,且呈剂量与途径依赖性,其中腹腔化疗优于静脉化疗(P＜0.05),以腹腔单次大剂量TPT(10.0 mg/kg)冲击治疗效果最佳,抑瘤率达70.4%,明显优于其他各组(P＜0.05),且裸小鼠耐受性好.TPT作用于SKOV3ipl细胞周期的各个时相,与给药浓度相关.TPT诱导细胞凋亡,且凋亡的程度与拓扑替康疗效呈正相关.结论TPT腹腔化疗治疗人卵巢癌体内实验安全可行,为其临床应用打下了基础.     

Inhibition of growth of human nasopharyngeal cancer xenografts in SCID mice by arsenic trioxide

AIMS AND BACKGROUND: It is known that arsenic trioxide (As2O3) can induce clinical remission in patients suffering from acute promyelocytic leukemia. It has been suggested that the agent might also be effective against other malignancies. This study was done to explore the efficacy of As2O3 in the treatment of human nasopharyngeal cancer xenografts in SCID (severe combined immunodeficiency) mice. METHODS: Human nasopharyngeal cancer cells from the CSNE-1 cell line were implanted subcutaneously into SCID mice to produce tumors. The tumor inhibitory rate in vivo was assessed after intraperitoneal administration of As2O3. Histopathological changes in the tumor tissues and the toxicity of As2O3 to the liver, heart and kidneys of the host mice were also investigated. RESULTS: At doses of 1 mg/kg and 5 mg/kg As2O3 induced apoptosis in nasopharyngeal carcinoma cells. At 5 mg/kg As2O3 also induced cancer cell differentiation, it reduced the PCNA expression, and inhibited tumor growth. The tumor growth inhibitory rate in this experimental group was 76.02%. No nephrotoxicity was observed histologically at these dose levels but some pathological changes in liver and cardiac tissues were found. As2O3 proved lethal to the SCID mice at a dose of 10 mg/kg. CONCLUSION: As2O3 has an inhibitory effect on human nasopharyngeal carcinoma xenografts in SCID mice. The mechanism of antitumor activity may be due, at least in part, to the induction of apoptosis and differentiation in cancer cells.     

Opposing effects of arsenic trioxide on hepatocellular carcinomas in mice

Arsenic trioxide (As2O3) is a potent antitumor agent used to treat acute promyelocytic leukemia (APL) and, more recently, solid tumors. However, the dose of As2O3 required to suppress human xenographs in mice is markedly higher than that used to treat APL in humans. Paradoxically, low doses of As2O3 stimulate angiogenesis, which might be expected to promote tumor growth. Clearly, appropriate dosages of As2O3 are required to treat human patients to avoid toxicity and undesirable side effects. In the present study, we investigated As2O3 with respect to its toxicity and effects on tumor growth, angiogenesis and cell apoptosis using H22 hepatocellular carcinoma (HCC) cells in a mouse model of HCC. As2O3 inhibited tumor growth and angiogenesis, and enhanced tumor cell apoptosis at doses greater than 1 mg/kg, but mice lost weight and failed to thrive at doses of 4 mg/kg and greater. In contrast, low doses (<1 mg/kg) of As2O3 promoted tumor growth, upregulated the expression of vascular endothelial growth factor and tumor angiogenesis, and had no effect on tumor cell apoptosis. In vitro studies demonstrated that As2O3 inhibited the proliferation of H22 tumor cells and bovine aortic endothelial cells, and induced their apoptosis in a dose- and time-dependent fashion, suggesting that the mechanism of As2O3-mediated inhibition of tumor growth is due to direct effects of the drug on both tumor cells and endothelia. In summary, different doses of As2O3 have opposing effects on tumor growth and angiogenesis. The results demonstrate that As2O3 has a narrow window of therapeutic opportunity with respect to dosage, and that low doses of the drug as used in metronomic therapy should be used with extreme caution.     

三氧化二砷对人子宫内膜癌细胞裸鼠模型中Caspase-3表达的影响

目的 通过建立人子宫内膜癌细胞HEC-1-B裸鼠模型,检测不同浓度三氧化二砷(As2 O3)对移植瘤细胞Caspase-3表达的影响,并探讨As2 O3的作用机制.方法 建立人子宫内膜癌HEC-1-B细胞皮下移植瘤模型,按编号随机分为实验组即As2O3低(1.0 mg/kg)、中(2.5 mg/kg)、高(5.0 mg/kg)剂量组、空白对照生理盐水(NS)组及阳性对照顺铂组(5.0 mg/kg),连续腹腔给药8天后,通过流式细胞仪及实时荧光定量RT-PCR检测移植瘤内Caspase-3相对表达量.结果 与生理盐水组比较,低、中浓度As2O3及顺铂均可上调Caspase-3的表达(P<0.05),但高浓度组上调不明显(P>0.05).与顺铂组比较,As2O3低剂量组作用最明显,差异有统计学意义(P<0.05);但与中、高浓度组比较,差异无统计学意义.结论 低浓度As2 O3能上调人子宫内膜癌细胞内Capase-3的表达,且优于顺铂,可能是三氧化二砷诱导细胞凋亡的作用机制之一.