低密度脂蛋白受体的研究进展

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)受体的研究,主要集中在CD81分子和低密度脂蛋白受体(loW density li-poprotein-receptor,LDL-R)两种穿膜蛋白分子[1]。最近的研究表明,LDL-R可能是HCV感染肝细胞的受体候选分子[2]。 一、HCV与血清脂蛋白的结合 1992年Thomssen等[3]发现了含有HCV RNA的病毒颗粒     

前白蛋白转化酶枯草溶菌素9单克隆抗体调脂治疗的研究进展

综述前白蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)单克隆抗体的临床研究进展,提示与低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合,减少LDL-R对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的清除有关,从而升高LDL-C,PCSK9单克隆抗体通过抑制PCSK9达到降LDL-C的效果。目前PCSK9单克隆抗体已经完成多项临床研究。     

糖尿病大鼠糖基化终产物与主动脉细胞外基质成分的关系

为了观察富含胆固醇的脂蛋白对兔主动脉平滑肌细胞脂类堆积的影响及机制,用富含胆固醇的脂蛋白（β－ 极低密度脂蛋白、正常低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白） 与兔主动脉平滑肌细胞温育４８ ｈ 后,发现β－ 极低密度脂蛋白、正常低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白都能促进平滑肌细胞内总胆固醇和甘油三酯堆积,以β－ 极低密度脂蛋白的作用更显著。乳铁蛋白作为低密度脂蛋白受体相关蛋白的一种特异配体,当它与上述脂蛋白共同与平滑肌细胞温育后,发现乳铁蛋白对脂蛋白所致的平滑肌细胞内脂质堆积有抑制作用。乳铁蛋白与标记的β－ 极低密度脂蛋白、正常低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白的竞争结合实验也进一步发现乳铁蛋白可明显竞争β－ 极低密度脂蛋白、正常低密度脂蛋白、氧化型低密度脂蛋白与平滑肌细胞的结合,且对β－ 极低密度脂蛋白的竞争抑制作用尤为明显。提示β－ 极低密度脂蛋白、正常低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白可能主要通过低密度脂蛋白受体相关蛋白介导进入平滑肌细胞,导致平滑肌细胞内脂质堆积。     

脂康对高脂血症家兔血脂及肝脏LDL-RmRNA影响的研究

目的通过建立新西兰家兔高脂血症模型,探讨肝脏低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因水平与高脂血症形成的关系。方法建立高脂血症家兔模型;观察肝脏的病理改变;应用原位杂交方法检测肝脏低密度脂蛋白受体基因水平。结果脂康可有效降低血脂水平,并能有效上调肝脏低密度脂蛋白受体基因水平。结论脂康可激活肝脏细胞膜LDL-R基因表达,使LDL-R的活性增强,有效调节血脂水平,从而延缓改善动脉粥样硬化的形成。     

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂对血脂代谢作用的研究进展

家族性高胆固醇血症(FH)因其血脂水平明显增高,引发动脉粥样硬化及心血管事件。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)可通过诱导低密度脂蛋白受体内化降解来调节低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)代谢。PCSK9抑制剂通过调节PCSK9水平使LDL-C显著降低,从而为FH患者带来获益。     

高载脂蛋白B血症的临床代谢和遗传学研究

高载脂蛋白B血症为常见的脂质代谢障碍性疾病。低密度脂蛋白-载脂蛋白B作为预测和早期诊断冠心病的指标优于低密度脂蛋白胆固醇。高载脂蛋白B血症的脂质代谢紊乱主要是极低密度脂蛋白合成增多,从而使低密度脂蛋白含量增多;低密度脂蛋白受体并无缺陷,清除与正常人相同。极低密度脂蛋白-载脂蛋白B合成增多可能与餐后甘油三酯和游离脂肪酸的清除延迟有关。研究显示高载脂蛋白B血症的发生有遗传倾向,有些家庭高度符合孟德尔显性多基因遗传类型。     

极低密度脂蛋白受体在泡沫细胞形成中的作用地位

为探讨极低密度脂蛋白受体在摄取富含甘油三酯的脂蛋白及泡沫细胞形成中的作用，在体外实验中，将极低密度脂蛋白、β极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白分别与小鼠腹腔巨噬细胞孵育24及48h后，检测细胞内甘油三酯及总胆固醇的含量，油红O染色观察泡沫细胞的形成，半定量逆转录聚合酶链反应检测极低密度脂蛋白受体、LRP及极低密度脂蛋白受体的mRNA表达变化。结果发现，三种脂蛋白与巨噬细胞均能升高细胞内甘油三酯、总胆固醇含量；极低密度脂蛋白受体受极低密度脂蛋白、β极低密度脂蛋白的刺激表达上调，低密度脂蛋白受体表达下调，LRP表达略有上调。在稳定表达极低密度脂蛋白受体细胞中的实验表明，极低密度脂蛋白受体介导对富含甘油三酯的脂蛋白的摄取在胞内脂质聚集及泡沫细胞形成过程中具有重要作用。     

前蛋白酶转化酶枯草溶菌素9:动脉粥样硬化性心血管疾病防治新靶点

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是近年来新发现的一种前蛋白转化酶,主要通过介导肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDL-R)的降解,升高血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。血浆LDL-C与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生发展密切相关。近年有研究发现,PCSK9还参与脂质代谢外的致动脉粥样硬化(AS)机制。     

姐妹2人同患家族性高胆固醇血症家系LDL-R基因突变分析

目的:对临床确诊的家族性高胆固醇血症(FH)两姐妹及其家系成员进行低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因突变分析,探讨其发病机制。方法:提取患者外周血基因组DNA,聚合酶链反应分别扩增启动子和18个外显子片断,采用单链构象多态性(PCR-SSCP)结合银染技术,对异常电泳条带进行核苷酸序列分析。结果:姐妹2人及其父亲,叔叔,祖母均发现LDL-R基因第13外显子存在一个错义突变,与GeneBank对照证实第1879位G→A碱基置换,氨基酸的改变为丙氨酸→苏氨酸(A606T突变),其母亲和女儿经测序并未发现此突变位点。结论:姐妹2人均为LDL-R基因存在A606T杂合错义突变,并均来自其父系亲属;可能是该家系发病的分子基础。     

脂蛋白受体与动脉粥样硬化

近10年来,对于血浆脂蛋白与细胞相互作用的结局作了深入研究.看来有几种独立的膜受体活性参与这一过程,现已查明的有高亲合力的低密度脂蛋白(LDL,或载脂蛋白B/E)受体、乳糜微粒残余(或载脂蛋白E)受体、β-极低密度脂蛋白(β-VLDL)受体和高密度脂蛋白(HDL)受体.LDL受体与粥样硬化在所谓家族性高胆固醇血症患者中,LDL受体功能相对或绝对不足引起血浆胆固醇蓄积,并导致一种特殊的暴发型闭塞性血管疾病.目前正在采用补体DNA技术深     

丙型肝炎病毒的复制周期及抗病毒药物的靶位

自 2 0世纪 80年代末以来 ,丙型肝炎病毒 (HCV)感染的诊断、治疗取得了一系列突破性进展。近年来 ,对HCV复制周期的基础研究也取得了不少重要进展 ,促进了新的药物靶位的发现和抗HCV药物的筛选。本文对HCV的复制周期和抗HCV药物的靶位进行简要介绍。一、HCV的复制周期HCV归类于黄病毒属 ,是一种有包膜的病毒 ,HCV的分子克隆促进了HCV的基础和临床研究。HCV的复制周期可分为 4个阶段 :(1)进入宿主细胞 ;(2 )HCV基因翻译 ,多肽链合成 ;(3)HCVRNA的复制 ;(4 )病毒颗粒装配和释放。(一 )进入宿主细胞　HCV的包膜包含E1和E2两种病毒糖蛋白 ,通过C端疏水键嵌合于脂质包膜上。HCV包膜包裹着核壳体 ,后者由HCV的核心蛋白和 9.6kb基因组RNA组成。在过去的几年中 ,已先后报道了几种HCV受体。以往的研究发现 ,含HCVRNA的颗粒通常与低密度或极低密度脂蛋白连接 ,此种低密度组分对大猩猩具有感染性 ,因此 ,低密度脂蛋白受体被推测是一种不依赖于HCV糖蛋白的、可介导感染初期HCV与宿主细胞结合的重要物质。最近的研究显示 ,低密度脂蛋白受体还可介导HCV颗粒的摄取...     

阿托伐他汀的非调脂作用

他汀类降血脂药物为 3羟基 3 甲基戊二酰辅酶Ａ(ＨＭＧ ＣｏＡ)还原酶抑制剂 ,其部分结构与ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶的基质ＨＭＧ ＣｏＡ结构相似 ,可与ＨＭＧ ＣｏＡ竞争与酶的活性部分结合 ,从而阻碍ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶的作用 ,后者是胆固醇合成过程中的限速酶 ,因而胆固醇的合成受抑制 ,血胆固醇水平降低 ,细胞内胆固醇含量减少又可刺激细胞表面低密度脂蛋白 (ＬＤＬ)受体合成增加 ,从而促进ＬＤＬ、极低密度脂蛋白 (ＶＬＤＬ)通过受体途径代谢 ,降低血清ＬＤＬ含量 ,其副作用有乏力、肌痛、胃肠道症状、皮疹等。目前临床应用其第一代产品如…     

PCSK9促进动脉粥样硬化的机制进展

动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心脑血管疾病的重要病理基础。前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type9,PCSK9）是前蛋白转化酶家族中的一种,通过将肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor,LDL-R）介导到溶酶体中被降解,来参与体内低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的代谢,使循环中LDL-C的水平升高,进而导致AS的发生发展。近年来研究显示,PCSK9可以在不影响血脂的情况下加速AS的发展。也就是说,PCSK9除了调节血脂代谢,还有独立的促进AS进展的机制。本文对PCSK9促AS的作用机制进行综述。     

高胆固醇血症低密度脂蛋白受体基因XspI位点多态性与内脂素的相关性

目的探索高胆固醇血症低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因Xsp I位点多态性与内脂素的相关性。方法应用聚合酶链技术-限制性片段长度多态性技术检测LDL-R基因第2外显子Xsp I位点基因多态性,将224例高胆固醇血症患者按照基因型分为三组:X+X+组;X+X-组;X-X-组。同时应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清内脂素的水平。结果 1高胆固醇血症组与正常对照组相比,腰围、体重指数(BMI)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),氧化低密度脂蛋白(ox LDL)、内脂素明显升高(P0.05)。2X+X+组体重、腰围、BMI、LDL、ox LDL较X-X-组和X+X-组明显升高(P0.05)。3血清内脂素水平在X-X-组、X+X-组、X+X+组中依次升高(P0.05)。4血清内脂素与体重、腰围、BMI、总胆固醇(TC)、LDL-C、oxLDL呈正相关(r分别为0.226、0.277、0.272、0.332、0.348、0.372,P0.05)。结论 1高胆固醇血症组较正常对照组体重、腰围、BMI、ox LDL、内脂素升高。2LDL-R基因Xsp I X+X+基因型组体重、腰围、BMI均高于X-X-组和X-X+组。3血清内脂素水平与LDL-R基因多态性有关,X+X+组内脂素水平最高。4内脂素与血清TC、LDL-C、ox LDL水平呈正相关。     

氧化型和正常极低密度脂蛋白对猪主动脉平滑肌细胞脂类堆积的不同影响

为了观察氧化型及正常极低密度脂蛋白对血管平滑肌细胞内脂类堆积的不同影响，探索平滑肌细胞摄取氧化型极低密度脂蛋白的受体途径，用200mg/L的氧化型及正常极低密度脂蛋白与猪主动脉平滑肌细胞温育48h后，细胞内甘油三酯含量分别为对照组的3．2倍和10．6倍（P〈0．01），且两个实验组之间相比，差异也有显著性意义（P＜0．01）；细胞内总胆固醇明显升高（P＜0．05）．但是两个实验组之间无显著差异（P＞0．05）。荧光素异硫氰酸酯标记的氧化型极低密度脂蛋白结合试验表明；平滑队细胞可通过低亲和力受体途径可饱和性地摄取完整的氧化型极低密度脂蛋白（Kd＝48．82mg／L，Bmax＝2067μg／g）。与正常极低密度脂蛋白相比（Kd＝37．17mg／L，Bmax＝2596μg／g），Kd值升高，Bmax值减小。竞争抑制实验表明，氧化型极低密度脂蛋白、正常极低密度脂蛋白及正常低密度脂蛋白均对荧光素异硫氰酸酯标记的氧化型极低密度脂蛋白的结合摄取表现出明显的竞争作用（50％），而乙酰化低密度脂蛋白仅能抑制10％。提示氧化型极低密度脂蛋白通过低密度脂蛋白受体和／或极低密度脂蛋白受体途径进入平滑肌细胞。     

“氧化型低密度脂蛋白—凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1—活性氧”信号通路参与泡沫细胞的形成

动脉粥样硬化是多因素引起的,以动脉壁内脂质的沉积甚至粥样斑块的形成为特征的慢性血管炎症性疾病.巨噬细胞内胆固醇的堆积和泡沫细胞的形成是早期动脉粥样硬化形成的标志.然而,泡沫细胞形成的确切机制尚未完全阐明.于此,我们推测氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL),凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1,LOX-1)和活性氧(reactive oxygen species,ROS)组成了一个促进泡沫细胞形成的"信号通路",在泡沫细胞的形成乃至诱导动脉粥样硬化发生中起始动作用.在这一通路中,氧化型低密度脂蛋白,这种经过氧化修饰的低密度脂蛋白,是"激活子";凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1,作为内皮细胞上的氧化型低密度脂蛋白的主要受体是信号"转导子";活性氧,这氧化型低密度脂蛋白与凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1结合后的直接产物是"催化子"和"诱导剂".     

HMG—COA还原酶抑制剂的抗血栓作用

3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶Ａ(ＨＭＧ ＣＯＡ)还原酶是体内胆固醇合成过程中早期的限速酶 ,ＨＭＧ ＣＯＡ还原酶抑制剂对它有特异的竞争性抑制作用 ,从而抑制肝内胆固醇合成 ,同时使低密度脂蛋白 (ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ,ＬＤＬ)受体数量上调 ,活性增强 ,加速极低密度脂蛋白(ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ,ＶＬＤＬ)残粒及ＬＤＬ清除 ,另外 ,还抑制细胞胆固醇合成 ,干扰脂蛋白生成 ,从而使血清胆固醇水平下降。自 1987年获美国食物及药品管理局批准投入临床使用以来 ,在冠心病的一级和二级预防…     

PCSK9免疫治疗降低胆固醇研究进展

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)在调节胆固醇体内平衡中起重要作用,通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,促进其降解,从而导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度升高。PCSK9已成为近年来治疗高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)最火热的靶点。本文主要介绍PCSK9免疫治疗降低胆固醇及其对胆固醇代谢影响的研究进展。     

他汀类药物非调脂作用及其机制(续9-1)

他汀类药物即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂,通过阻断HMG CoA转变为胆固醇的前体-甲羟戊酸,并反馈性激活肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR),使得胆固醇的合成减少,清除增加,从而显著降低血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度.     

PCSK9抑制剂的机制及其临床进展

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一类前蛋白转化酶家族蛋白酶K亚家族成员,与低密度脂蛋白(LDL)竞争性结合低密度脂蛋白受体(LDL-R),导致机体通过溶酶体降解LDL的水平降低,引起外周血LDL水平增高,从而引起血脂代谢异常、动脉粥样斑块等一系列病理生理过程,而PCSK9抑制剂可以有效地改善LDL降解减少的情况,降低机体LDL水平。本文系统性地回顾了PCSK9及其抑制剂的发现及其作用机制,并对近年来PCSK9抑制剂的研究进展及其在心血管系统方面临床应用作一综述。