食欲素受体拮抗剂的研究进展

食欲素(orexin)是下丘脑外侧orexin神经元合成和分泌的神经肽,包括orexin-A和orexin-B.Orexin受体是G蛋白耦联受体,有两种亚型:OX1R和OX2R.近年来,食欲素受体及其拮抗剂的研究越来越受到重视,已发现食欲素受体拮抗剂对失眠、肥胖、抑郁症、药物成瘾等疾病具有治疗作用,为人类寻找上述疾病的治疗提供了新的思路.目前,食欲素受体拮抗剂,尤其是双重食欲素受体拮抗剂(DORAs)用来治疗失眠成为研究的热点,已有1个上市药品Suvorexant及处于临床Ⅲ或Ⅱ期研究的药物,发展前景广阔.本文对食欲素受体拮抗剂的研究进展进行综述,以期对该类药物的研究开发和使用有所帮助.     

高脂饮食对大鼠下丘脑前增食欲素原及CRH表达的影响

目的观察高脂饮食摄入对大鼠下丘脑前增食欲素原增食欲素受体1、2及促肾上腺皮质激素释放激素（cRH）表达的影响。方法高脂饮食喂养3周后,观察高脂饮食摄入前后大鼠下丘脑及前增食欲素原、增食欲素受体1、2mRNA表达;观察CRHmRNA表达水平变化。结果高脂饮食摄入后大鼠前增食欲素原mRNA表达降低（P〈0．05）;两组组间增食欲素受体1和受体2mRNA表达,差异均无统计学意义（P〉0．05）。高脂饮食摄入后下丘脑CRH表达无明显增加。结论高脂饮食诱导大鼠过度摄食的机制可能与下丘脑CRH、增食欲素等食欲调节因子表达失调,对摄食行为失控制有关。     

氯丙咪嗪对大鼠增食素系统mRNA表达的影响

目的观察皮下注射氯丙咪嗪（CLI）对成年大鼠增食素（orexin）系统各成分mRNA表达的影响。方法 16只大鼠被随机分为两组,注射等量的CLI（20 mg/kg）和生理盐水3次。第3次注射后2h将大鼠断头处死,收集脑组织行半定量RT-PCR测定额叶皮层、海马、下丘脑orexin前体和orexin受体的mRNA。结果与生理盐水对照组相比,在额叶皮层、海马和下丘脑,CLI组的orexin前体和orexin2型受体（OX2R）mRNA表达显著减少;但orexin 1型受体（OX1R）mRNA在3个脑区的变化均不显著。结论 CLI抑制了大鼠脑内orexin前体和OX2RmRNA的表达。     

盐酸西布曲明对高脂肥胖大鼠下丘脑增食欲素系统的影响

目的观察盐酸西布曲明对高脂饮食肥胖大鼠下丘脑增食欲素系统基因表达的变化。方法建立高脂饮食肥胖大鼠模型,分组连续灌胃给药4wk,观察盐酸西布曲明给药对高脂饮食肥胖大鼠体重、血脂、血糖及下丘脑前增食欲素原及增食欲素受体mRNA表达的影响。结果盐酸西布曲明8mg·kg-1能明显降低高脂肥胖大鼠体重、血糖和血脂;升高肥胖大鼠下丘脑前增食欲素原mRNA表达水平;各组间增食欲素受体1和2mRNA表达无变化。结论盐酸西布曲明具有减重、降脂和增加高脂饮食肥胖大鼠下丘脑前增食欲素原基因表达的作用。     

苏沃雷生合成路线图解

<正>苏沃雷生(suvorexant,1),化学名称为5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并口恶唑(CAS登记号1030377-33-3)。该药由默沙东公司研发,2014年8月由美国FDA批准上市,是首个获批的食欲素(orexin)受体抑制剂,商品名为Belsomra[1]。食欲素是由下丘脑神经元     

Orexin 受体拮抗剂：治疗失眠的新途径

Orexin受体有2种亚型,即orexin-1受体和oerxin-2受体,为下丘脑外侧神经元中的2个G蛋白偶联受体,其内源性配体分别为orexin—A和-B。研究发现,动物或人的orexin神经元损伤后会引起嗜睡症,且orexin受体在调节睡眠-觉醒周期方面发挥重要作用。因此,开发orexin受体拮抗剂,成为改善睡眠和治疗失眠的-条新途径。简介orexin及其受体,综述orexin信号通路对睡眠-觉醒的调控作用与机制以及orexin受体拮抗剂的研究与开发。     

治疗成人失眠症的双重食欲素受体拮抗剂daridorexant

daridorexant是一种双重食欲素受体拮抗剂(dual orexin receptor antagonist, DORA),于2022年1月10日被美国FDA批准上市(商品名：Quviviq),用于治疗以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的失眠症成人患者。与传统镇静类催眠药物不同，daridorexant通过与双重食欲素受体的特异性结合抑制觉醒食欲素神经肽的作用。本文对其作用机制、药效学、药动学、安全性及临床研究进行综述。     

利莫那班减肥作用及机制研究进展

大麻素受体1(CB1)广泛分布于中枢神经系统和外周组织器官,激活后具有促进食欲作用。利莫那班是高效的选择性CB1受体拮抗剂,不仅能明显减低食欲、减轻体重,而且能有效改善肥胖症伴发的高血糖、胰岛素抵抗和脂代谢紊乱。利莫那班发挥作用的机制,一是通过作用于中枢神经系统CB1受体抑制食欲、减少摄食,二是作用于外周组织的CB1受体调节体内能量代谢,从而减轻体重。     

肥胖症的发病机制

肥胖症是世界性的流行性疾病。在过去的几年，大多数的研究主要是论证“肥胖基因的表达与营养状态改变的关系，最终影响大鼠的基因转录、mRNA的稳定性。而人类的肥胖可能主要起因于遗传性的转染因子或调节因素的改变，肥胖基因本身的转变则为次要犤１犦。本文重点讨论肽类调节因素和体重控制模式，讨论肥胖症的发病机理。１．肥胖症与肽类神经激素肥胖症与抑制食欲的瘦素（leptin）、α－MSH和增加食欲的增食欲素（orexin）、神经肽Y（NPY）、Agouti相关蛋白（AGRP）等肽类神经激素关系密切。瘦素由脂肪细胞产生。瘦素受体分布非常广…     

瘦素与甲状腺

瘦素于 1994年首先被美国学者发现 ,通过与瘦素受体结合 ,影响食欲及能量代谢[1] 。近年的研究显示 ,瘦素由脂肪组织分泌入血后 ,与神经内分泌系统间组成闭合系统 ,作用于下丘脑、胰腺、肾上腺及性腺等组织 ,对这些器官的功能发挥调节作用[2 ] 。不仅如此 ,瘦素还与下丘脑 垂体 甲状腺轴之间存在相互调控关系 ,并与甲状腺疾病密切相关。本文就此领域的研究进展作一综述。一、瘦素的功能及调节1994年 ,Ｆｒｉｅｄｍａｎ等人采用定位基因克隆技术克隆出小鼠肥胖基因 (ｏｂ基因 ) ,发现其仅在白色脂肪组织中特异性表达。ｏｂ基因编码的蛋白质…     

靶向阿立新系统的催眠作用

阿立新（orexin）是一种下丘脑肽，在调节睡眠．觉醒周期过程中起着重要作用，并与下丘脑的功能有关。阿立新A和阿立新B是由同一前体蛋白水解而来，是G蛋白偶联受体OX1、OX2的内源性配体。分子遗传分析表明，睡眠紊乱表现为白天睡眠过多、对情绪刺激反应的肌紧张消失，提示内源性阿立新永久性缺失是睡眠紊乱的主要致病因素。     

魔素胶囊减肥机理探讨

目的探讨魔素胶囊的减肥机理.方法根据传统的中医理论和现代药理研究资料,以及纳米科技的最新成果.结果魔素胶囊可(1)降低食欲和增加饱感.(2)减少碳水化合物和脂肪吸收.(3)调节血脂、血糖、免疫等内分泌功能,调节脂肪代谢.(4)雌性激素样作用协调中枢(下丘脑--垂体)和(外周代谢--生殖轴).结论魔素胶囊的减肥疗效好,且长期服用对人体无害.     

魔素胶囊减肥机理探讨

目的 探讨魔素胶囊的减肥机理。方法 根据传统的中医理论和现代药理研究资料,以及纳米科技的最新成果。结果 魔素胶囊可(1)降低食欲和增加饱感。(2)减少碳水化合物和脂肪吸收。(3)调节血脂、血糖、免疫等内分泌功能,调节脂肪代谢。(4)雌性激素样作用协调中枢(下丘脑——垂体)和(外周代谢——生殖轴)。结论 魔素胶囊的减肥疗效好,且长期服用对人体无害。     

食欲素对小鼠胃肠道功能及胃肠激素分泌的影响

目的探讨食欲素对外周胃肠道消化功能的影响。方法将小鼠随机分为溶剂对照组(A组),食欲素低、中、高剂量组[25μg/kg(B1组)、50μg/kg(B2组)、75μg/kg(B3组)],B3组+10 mg/kg食欲素1型受体拮抗剂处理组(C组),B3组+10 mg/kg食欲素2型受体拮抗剂处理组(D组)。观察各组小鼠每日摄食量,检测其胃液的分泌量和胃蛋白酶的活性;计算小肠炭末推进率,检测小肠的运动功能。结果与A组比较,B组小鼠摄食量、胃液分泌量及小肠运动功能显著增加(P<0.05),且具有浓度依赖性;C组给予食欲素1型受体拮抗剂后食欲素促进摄食、小肠运动功能和胃液分泌的作用消失(P>0.05);D组给予食欲素2型受体拮抗剂后食欲素仍能促进摄食、增加小肠运动功能和胃液分泌,提高胃蛋白酶活性(P<0.05)。结论食欲素能通过激活1型受体,增强外周胃肠道消化功能。     

疏肝和胃汤对抑郁模型大鼠血清、下丘脑中Orexin-A、CCK水平及下丘脑室旁核中OX1-R、CCK-AR表达的影响

目的：观察疏肝和胃汤对抑郁模型大鼠行为学、胃排空和血清、下丘脑中食欲素-A （orexin-A）、胆囊收缩素（cholecystokinin,CCK）水平及下丘脑室旁核（paraventricular nucleus,PVN）中食欲素1型受体（orexin receptor type 1,OX1-R）和胆囊收缩素A型受体（cholecystokinin receptor type A,CCK-AR）表达的影响,探讨疏肝和胃汤改善抑郁模型大鼠胃排空延迟的作用机制。方法：将115只SD大鼠随机分为空白组19只,造模组96只。以慢性不可预知性应激制作抑郁模型,造模5周后,筛选出行为学表现及体质量相近的85只大鼠,分为模型组、疏肝和胃汤低剂量组、中剂量组、高剂量组、氟西汀组。空白组与模型组给予生理盐水;疏肝和胃汤低、中、高剂量组分别按3.67,7.34,14.68 g·（kg·d）^-1给药;氟西汀组按1.58 mg·（kg·d）^-1给药,连续给药7 d,每天2次。采用糖水消耗实验和新奇摄食抑制实验评价大鼠行为学;比色法检测大鼠甲基橙胃残留率,计算胃排空率;ELISA法检测血清、下丘脑中orexin-A和CCK的含量;RT-PCR法检测下丘脑prepro-orexin、CCK、OX1-R及CCK-AR mRNA的表达;免疫荧光法检测下丘脑室旁核中OX1-R与CCK-AR的表达。结果：抑郁模型大鼠糖水偏好率下降（P<0.05）,进食潜伏期延长（P<0.01）,胃排空率降低（P<0.05,或P<0.01）,与模型组比较,疏肝和胃汤可改善糖水偏好率（P<0.05,或P<0.01）,缩短进食潜伏期（P<0.05）,升高胃排空率（P<0.05）;抑郁模型大鼠血清、下丘脑中orexin-A含量下降,CCK含量升高（P<0.01）,疏肝和胃汤升高orexin-A含量,降低CCK含量（P<0.05,或P<0.01）;抑郁模型大鼠下丘脑中prepro-orexin、OX1-R mRNA表达下降,CCK、CCK-AR mRNA表达升高（P<0.01）;疏肝和胃汤升高Prepro-Orexin、OX1-R mRNA的表达,降低CCK、CCK-AR mRNA的表达（P<0.01或P<0.05）;抑郁模型大鼠下丘脑室旁核中OX1-R表达下降,CCK-AR表达升高（P<0.05,或P<0.01）,疏肝和胃汤升高OX1-R的表达,降低CCK-AR表达（P<0.01或P<0.05）。结论：抑郁模型大鼠的胃排空延迟可能与orexin、CCK及其受体的异常改变有关;疏肝和胃汤可能通过调节orexin、CCK及其受体,从而改善抑郁模型大鼠胃排空延迟。     

胰高血糖素样肽-1在药物成瘾中的作用及机制

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种肠降血糖素,具有调节葡萄糖稳态和食欲的作用,与2型糖尿病和肥胖症的发生发展有关。GLP-1主要通过调节胰岛素的分泌和激活GLP-1受体(GLP-1R)而起作用。最近研究发现GLP-1与可卡因、尼古丁、酒精和苯丙胺类等所致的成瘾行为有关。该文主要对GLP-1在药物成瘾中的作用及机制进行综述。     

食欲素受体拮抗剂治疗失眠

目的为治疗失眠症新方法即食欲素受体拮抗剂的深入研究及临床运用提供参考。方法通过web of knowledge、scifinder和pubmed等外文数据库查阅相关文献44篇并对其进行分析与总结。结果现有的治疗方法包括认知行为治疗法(cognitive-behavioral therapy,CBT-I)和药物治疗两大类。由于CBT-I法需花费大量的时间和精力而药物干预法存在许多不良反应,所以在临床中运用都受限。近年来研究发现食欲体系可调节睡眠-醒觉体系,食欲素拮抗剂是一类新型的治疗失眠症的药物且副作用小,现已有大批量的食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究。结论食欲素受体拮抗剂是治疗失眠的一类新方法。     

β—内啡肽在女性生殖领域中的研究进展

β -内啡肽 (β -ＥＰ)是Ｃ Ｈ Ｌｉ等在 1976年首先从骆驼垂体中提取的[1] ,由前阿黑皮素原(ＰＯＭＣ)裂解生成的含有 31个氨基酸具有吗啡样活性的神经肽 ,其优势受体是内啡肽五个亚型受体中的 μ亚型。β -ＥＰ可通过神经分泌、旁分泌和内分泌 3种途经分别起到神经激素、神经递质或神经调变物的作用。可影响机体的许多生理过程和调节多种垂体激素的分泌 ,包括痛觉、消化、心血管活动和促性腺激素 (Ｇｎ)、催乳素 (ＰＲＬ)、促肾上腺皮质激素 (ＡＣＴＨ)等分泌的调节。在女性生殖系统内β -ＥＰ参与生殖内分泌的调节 ,在下丘脑—垂体的功能…     

米非司酮与妇科疾病

米非司酮又名RU486、息隐、含珠停等,它是一种受体水平甾体类激素拮抗药,与黄体酮受体的结合力比黄体酮强6～8倍,使黄体酮丧失生物活性,而达到撤退黄体酮的临床效应。所以,在临床上最初主要应用于终止早孕、引产、事后紧急避孕等,并已取得了良好效果[1]。近年来研究发现,米非司酮还可与下丘脑、垂体生殖调节区域神经元的孕激素受体结合,并以剂量依赖方式启动下丘脑-垂体轴(HPA),大剂量时同时作用于下丘脑和垂体,较小剂量时只作用于垂体。在雌激素存在的情况下,它以剂量依赖的方式作用于垂体,抑制促性腺素释放素(GnRH)诱导的黄体生成素(L…     

胃黏膜瘦素与胃相关疾病研究进展

瘦素(leptin),又名消脂素,是一种由肥胖基因编码的分泌型蛋白,在代谢平衡中主要通过作用于下丘脑特异性受体词节食物摄入和能量平衡[J],起初认为白色脂肪组织是瘦寨的惟一来源,进一步研究表明:瘦素存在于骨骼肌、胎盘、乳腺上皮细胞、肝星状细胞等多组织器官中:而瘦素受体除存在于与能量代谢有关的下丘脑、骨骼肌及脂肪组织外,还广泛存在于全身各个组织.