MICA基因研究进展及与疾病的关系

MICA基因在人类位于6p HLA-Ⅰ类基因区HLA-B位点着丝粒端的46kb左右,其组成、表达和产物与HLA-Ⅰ类基因不同。该基因包含6个外显子,编码的蛋白分子结构域与经典的Ⅰ类分子α链相似,包括3个胞外结构域:α1、α2和α3,加上跨膜区和胞质区,不含β2m。MICA大量表达于上皮细胞和纤维母细胞的表面,在T、B细胞表面不表达,但在大多数上皮性肿瘤细胞表面都有表达。MICA分子与其配体NKG2D受体结合后可以激活NK细胞、Vδ1γδT细胞等,参与天然免疫应答。现已发现MICA与某些肿瘤和免疫相关性疾病(如白塞氏病、1型糖尿病)存在关联,并且在肿瘤和某些疾病的发展中起着重要作用。     

MICA基因研究进展

MICA基因是非经典的HLA－Ⅰ类基因，位于HLA－B位点着丝粒端的46kb左右，由6个外显子构成，具有高度的多态性。分子结构与经典的Ⅰ类分子重链相似，包括3个胞外结构域：α1、α2和α3，加跨膜区和胞质尾，但它不与β2m结合。MI－CA大量表达在上皮细胞和纤维母细胞的表面，却在T、B细胞表面不表达。受到热应激后表达量大大增强 ，但受IFN－γ刺激后不能上调表达。其功能主要激活Vδ1γδT细胞，在机体的免疫监视中发挥作用，并且发现MICA存在与某些自身免疫性疾病（如白塞病、强十性脊柱炎）的关联。     

MHC-Ⅰ链相关基因A在免疫性疾病中的研究进展

MHC-Ⅰ链相关基因A（MICA）位于人第6号染色体的MHC—Ⅰ类区域中,该基因包含6个外显子,编码的蛋白分子结构域与经典的Ⅰ类分子α链相似,包括胞外结构域（α1、α2与α3）、跨膜区和胞质区,但不含β2微球蛋白。MICA表达于内皮细胞、上皮细胞、单核细胞、成纤维细胞以及大多数上皮性肿瘤细胞表面,但在CD4^＋T细胞、CD8^＋T细胞和CD19^＋细胞不表达。MICA在肾脏等器官移植排斥反应和移植物存活率有重要的相关性,其抗体阳性者预后较差。MICA在肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病的发生、发展过程中起着独特的作用。     

Raji细胞逃逸NK细胞免疫杀伤机制的初步探讨

目的 探讨人B细胞淋巴瘤Raji细胞逃逸NK细胞免疫杀伤的机制.方法 以K562细胞作为对照,应用LDH释放法检测不同效靶比时同种异体NK细胞杀伤Raji细胞的活性.并分别用PCR方法和流式细胞仪检测K562和Raji细胞MICA/B、ULBP1-3、HLA基因型和分子的表达情况.效靶比20∶1时用单抗分别阻断K562和Raji细胞表面MICA、MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3和HLA-Ⅰ类分子,观察NK细胞对其杀伤活性的变化.结果 不同效靶比时NK细胞杀伤Raji细胞的活性明显低于杀伤K562细胞的活性,二者之间差异有统计学意义(P<0.05).K562细胞表达MICMB和ULBP1～3基因和分子,不表达HLA-Ⅰ类分子,Raji细胞表达ULBP1～3基因和HLA-Ⅰ类分子,不表达MICA/B和ULBP1～3分子.Raji细胞HLA基因型为A*3、3.B*71、71,Cw3、4.用单抗封闭MICMB和ULBP1～3分子后,NK细胞对K562细胞的杀伤活性明显降低,对Raji细胞的杀伤活性无明显改变.结论 Raji细胞逃逸NK细胞免疫杀伤机制和Raji细胞高表达HLA-Ⅰ类分子,不表达NKG2D的配体MI-CA/B和ULBPI～3有关.     

MICA基因研究进展

MICA基因是非经典的 HL A- I类基因 ,位于 HL A - B位点着丝粒端的 46 kb左右。由 6个外显子构成 ,具有高度的多态性。分子结构与经典的 I类分子重链相似 ,包括 3个胞外结构域 :α1、α2和α3,加上跨膜区和胞质尾 ,但它不与β2 m结合。MI-CA大量表达在上皮细胞和纤维母细胞的表面 ,却在 T、B细胞表面不表达。受到热应激后表达量大大增强 ,但受 IFN-γ刺激后不能上调表达。其功能主要激活 Vδ1γδT细胞 ,在机体的免疫监视中发挥作用。并且发现 MICA存在与某些自身免疫性疾病(如白塞氏病、强直性脊柱炎 )的关联     

NKT细胞调控1型糖尿病的相关分子机制研究进展

1 1型糖尿病 1型糖尿病(Type 1 diabetes,T1D)是器官特异性的自身免疫反应疾病,因基因表达、免疫调节、环境因素等相互作用而引起[1].胰岛炎性损伤或胰岛炎是这种病的共同特征,主要是因为一些个体基因对人类白细胞抗原、胰岛炎、CTLA4、PTPN2以及IL2Rα.基因、环境等因素易感[2].第一个易感基因位点位于6号染色体短臂2区1带的HLA区域,这个区域还可分为3个亚区域:即HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ.与1型糖尿病有关的最重要的基因位点是HLA-Ⅱ分子(HLA-DR,-DQ,-DP),主要编码α、β链,当抗原递呈细胞(如树突状细胞、B淋巴细胞以及活化的T淋巴细胞)表面编码的这些分子将抗原递呈给CD4+T细胞后即可激活CD4+T细胞效应.     

HLA遗传易感性在病毒致癌中的作用北大核心

HLA复合体是一组与免疫应答密切相关、高度多态且紧密连锁的基因群,包括HLA-Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因区。HLA-Ⅰ类分子可通过向CTL提呈内源性抗原肽激活细胞毒作用,从而清除受感染细胞。HLA-Ⅱ类基因,包括HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR,可编码与外源性抗原肽结合的HLA-Ⅱ类分子,并将抗原肽提呈给CD4+T细胞,进而触发信号级联反应;HLA-Ⅲ类基因包括补体基因C2、B、C4及参与炎症反应的TNF-α、热休克蛋白、淋巴毒素α和淋巴毒素β等基因,多与炎症反应相关。HLA转录调控区的某些功能性单核苷酸多态性基因型可能通过结合转录因子影响HLA的表达,进而改变免疫反应/炎症反应的强度,导致病毒感染慢性化并迁延慢性非可控炎症,最终促进癌症的进化发育,其中HLA-Ⅱ类抗原发挥关键作用。文章总结了HLA遗传易感性在病毒感染相关肿瘤中作用的最新研究成果,并探讨了其可能的机制,以期为恶性肿瘤的个体化预防和免疫治疗方案制定提供参考。     

MICA分子在器官移植免疫反应中的作用

MICA(Major histocompatibility complex classⅠrelated chain A)是人类主要组织相容复合体(MHC)Ⅰ类相关基因A编码的多态性细胞膜糖蛋白分子。MICA基因位于人类第六号染色体MHC基因复合体Ⅰ类区域,包含长而紧密开放的阅读框,编码MICA分子[1]。该基因由6个外显子组成。分别编码L-信号肽,胞膜外α1、α2和α3结构域,跨膜区     

主要组织相容性复合体Ⅰ相关分子A(MICA)和MICB与终末期肾病相关性研究进展

终末期肾病(ESRD)是肾功能发生不可逆地衰退,病情进展至疾病的终末阶段。主要组织相容性复合体Ⅰ相关分子A(MICA)、 MICB是人组织相容性复合体Ⅰ类相关基因(MIC)家族的两个主要成员,有同样的跨膜蛋白结构,其基因均定位于6号染色体短臂的MHCⅠ类基因区,同源序列达90%以上。采用聚类分析法发现MICA、 MICB在ESRD患者体内肾小管上皮细胞中高表达,其诱导的微炎反应以肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、 IL-10升高为主要特征,高水平的MICA、 MICB脱落入血形成可溶性的MICA(sMICA)、 sMICB,与自然杀伤(NK)细胞表面的自然杀伤细胞家族2成员D(NKG2D)特异性结合,通过胞内内吞和降解抑制NK细胞活性,使微炎反应持续存在。采用高通量血液透析,避免透析通路隐匿性感染,可有效控制患者微炎反应。     

MIC基因的研究进展

MICA和MICB是MIC(MHC classⅠchain-related Gene)家族的功能性基因,属于非经典的HLA-Ⅰ类基因,且具有较高的多态性。它们只在正常的胃肠道上皮和大多数上皮性肿瘤细胞表达。MICA/B为NKG2D的配体,与NKG2D/DAP10结合,激活NK细胞等发挥免疫监视作用;并且发现MICA/B与某些自身免疫性疾病(如阿狄森氏病、白塞氏病等)存在一定的相关性。     

三氧化二砷提高多发性骨髓瘤ARH-77细胞对NK细胞杀伤敏感性的研究

目的 研究三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)前后人多发性骨髓瘤ARH-77对NK细胞杀伤细胞敏感性的变化,并初步探讨其机制.方法 分别应用CCK-8法和台盼蓝染色法测算ATO对ARH-77细胞株的50%抑制量(IC50)和细胞活性;乳酸脱氢酶释放法检测ATO作用前后ARH-77细胞对NK细胞的杀伤敏感性.流式细胞仪检测ARH-77细胞表面NKG2D配体(MICA/B、ULBP1、ULBP2、ULBP3)和HLA-Ⅰ类分子表达以及ATO作用前后的细胞周期变化.结果 ATO对ARH-77细胞的IG50为5.0μmol/L.NK 细胞杀伤ATO作用前后ARH-77细胞的活性有显著差异(P＜0.05).ATO作用后,ARH-77细胞发生G1/S期阻滞,同时其表面MICA/B、ULBP1、ULBP3表达显著升高,二者之间差异有统计学意义(P＜0.05).ULBP2和HLA-Ⅰ类分子无明显变化(P＞0.05).结论 ATO能提高ARH-77细胞NKG2D配体(MICA/B、ULBP1、ULIBP3)表达;从而使其对NK细胞的杀伤敏感性增强.     

中国汉族群体KIR基因多样性的研究进展

人杀伤细胞免疫球蛋白样受体分子(killer cell immnoglobulin-like receptor,KIR)主要表达于NK细胞和部分T细胞表面.KIR分子的配体是表达于靶细胞上的某些HLA Ⅰ类分子,两者可形成配体/受体复合物.HLA-Ⅰ/KIR分子相互识别,通过传导活化或抑制信号调节NK细胞的杀伤功能,这是NK细胞参与适应性免疫应答的重要机制之一.在免疫应答过程中,HLA-Ⅰ/KIR分子的相互作用,可保护机体抵御各种各样病原体的侵袭.本文就我国汉族群体KIR基因多样性的研究进展作一综述.     

斑秃的发生与HLA基因的关联性

斑秃的遗传学研究已得到长足的发展，发现某些HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ基因区与斑秃关系密切。尤其HLA-DR4、5、6及DQ3的Ⅱ类基因、Ⅲ类基因中的TNF-α、Notch4基因多态性与斑秃的发病相关。     

宫颈病变中抗原呈递元件成员蛋白和人类白细胞共同抗原Ⅰ类分子表达的关系

抗原呈递元件(APM)成员蛋白作为一组抗原呈递相关功能蛋白,在协助人类白细胞共同抗原(HLA)Ⅰ类分子组装、负载和提呈内源性抗原肽,介导抗病毒T细胞免疫中发挥着重要作用[1].其成员蛋白抗原处理相关转运体(TAP)负责将内源性抗原肽向内质网腔转运.TAP相关蛋白对HLA-Ⅰ类分子在内质网中的装配发挥关键作用[2].分子伴侣钙连接蛋白和钙网蛋白以及疏基二硫键氧化还原酶Erp57协助新合成的HLA-Ⅰ蛋白正确折叠和组装[3].人乳头状瘤病毒(HPV)是宫颈癌发生的始动因素,也可能通过协助肿瘤细胞影响HLA-Ⅰ基因表达调控.因此,探讨HPV感染引起宿主HLA-Ⅰ类分子表达缺失与APM成员表达情况有无关联,是揭示肿瘤的分子机制、疫苗治疗、建立肿瘤生物标志谱体系的关键.我们通过检测宫颈上皮内瘤变(CIN)和宫颈癌组织中APM成员蛋白及HLA-Ⅰ类分子的表达情况,分析其与HPV16感染的相关性,从而探讨宫颈病变中HLA-Ⅰ类分子表达下调的机制.     

002 HLA表型与肿瘤逃逸

HLA-Ⅰ类分子表达缺失是肿瘤细胞针对HLA分子具有向T细胞递呈免疫原性多肽这一作用而选择的一种逃逸机制.然而不同类型的肿瘤细胞或同一肿瘤在不同的发展阶段均呈现出不同的HLA-Ⅰ类表达类型.目前,肿瘤组织及肿瘤细胞系中HLA-Ⅰ类分子丢失的类型主要有4种①HLA-Ⅰ类分子全部丢失;②HLA单倍型丢失;③HLA单个座位丢失;④HLA等位基因丢失.此外,在肿瘤发展过程中非经典HLA-Ⅰ类HLA-E、-G及MHC类似物的异常表达可以抑制NK细胞对肿瘤细胞的溶解,则反映了肿瘤细胞针对NK细胞的免疫监视作用而选择的一种逃避机制.每一个荷瘤病人都是一个独特的整体,都将产生一个特殊的有助于逃逸的变异体,因此,检测HLA抗原在肿瘤细胞上的表达是一个新的指标,有助于制定未来的肿瘤生物治疗策略.     

碘化钠对人甲状腺细胞HLA-DR抗原表达及其超微结构的影响

碘是人体必需的微量元素之一，是机体合成甲状腺激素T3、T4的主要原料，而且又是重要的甲状腺功能调节因子，在自身免疫性甲状腺疾病(autolmmune thyroid disease，AITD)的发病机制中起着非常重要的作用，但其具体的发病机制尚未阐明。业已证实，甲状腺细胞表面HLA-Ⅱ类抗原的异常表达与自身免疫性甲状腺疾病密切相关。迄今为止，碘对甲状腺细胞HLA-Ⅱ类分子表达的影响尚无定论。本研究选     

斑秃的遗传学研究进展

近年来斑秃的遗传学研究取得了较大进展，发现某些HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区与斑秃关系密切，并发现了一些非HLA区域可能成为斑秃的候选基因区域。尤其HLA-DR4、DR5、DR6、DR7及DQ3的Ⅱ类基因与斑秃相关联，而DQ*0301和DRB1*0401等位基因仅在全秃和普秃患中出现；Ⅲ类基因区的TNF-α基因多态性与斑秃的发病相关。     

018 MHC-Ⅰ链相关基因最新研究进展

人类MHC-Ⅰ链相关基因(MHC class Ⅰ chain-related genes,MIC)位于第6号染色体短臂HLA-Ⅰ类区域.但这些基因的组成、表达和产物不同于HLA-Ⅰ类基因.MIC的编码蛋白被认为是上皮细胞应急(stress)状态的标志,并作为激活NK细胞受体(NKG2D)的配体.目前,已有MIC蛋白与NKG2D结合的分子模型报道.尽管MIC的相关功能和多态性的意义并没有被完全阐明,MIC的高可变性和高多态性却是不争的事实[1].下面就MIC的表达、蛋白的结构、功能、基因座位、基因多态性和与疾病的关联作一综述.     

NKG2D配体表达及其介导NK细胞抗肝细胞癌作用的研究进展北大核心CSCD

人自然杀伤细胞家族2成员D(NKG2D)配体包括主要组织相容性复合体Ⅰ类肽相关序列A(MICA)、MICB、UL16结合蛋白(ULBP),均定位于6号染色体上;由胞外结构域、跨膜区和胞质结构域三部分组成,在肝细胞癌等多种肿瘤细胞既能单独表达又可共同表达。其与NKG2D相互结合的亲和力从高到低依次为ULBP1、MICA、MICB,通过激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等信号通路,使自然杀伤(NK)细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、颗粒酶增加,并使肝癌细胞Fas配体(Fas L)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)表达上调,促进靶细胞溶解。诱导肝癌细胞表达MICA、MICB、ULBP1,可显著增强NK细胞对其的敏感性,多途径发挥对肝癌细胞的细胞毒性效应。     

NKG2D配体表达及其介导NK细胞抗肝细胞癌作用的研究进展

人自然杀伤细胞家族2成员D(NKG2D)配体包括主要组织相容性复合体Ⅰ类肽相关序列A(MICA)、MICB、UL16结合蛋白(ULBP),均定位于6号染色体上;由胞外结构域、跨膜区和胞质结构域三部分组成,在肝细胞癌等多种肿瘤细胞既能单独表达又可共同表达。其与NKG2D相互结合的亲和力从高到低依次为ULBP1、MICA、MICB,通过激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等信号通路,使自然杀伤(NK)细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、颗粒酶增加,并使肝癌细胞Fas配体(Fas L)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)表达上调,促进靶细胞溶解。诱导肝癌细胞表达MICA、MICB、ULBP1,可显著增强NK细胞对其的敏感性,多途径发挥对肝癌细胞的细胞毒性效应。