对位取代苯胺形成P－450－MI络合物构效关系的判别分析研究

本文测定了一组对位取代苯胺与未经处理或经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体形成细胞色素Ｐ－４５０代谢中间体络合物的活性，并用Ｆｉｓｈｅｒ线性判别分析研究了它们的构效关系。结果表明，除４，４＇－二氨基二苯醚与经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体形成细胞色素Ｐ－４５０代谢中间体络合物的活性被错分外，其余的对位取代苯胺均被正确分类；脂溶性较大和拉电子能力较强的对位取代基对形成代谢中间体络合物有利；经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体与对位取代苯胺形成代谢中间体络合物的活性较大。     

12种取代苯胺形成P450－MI组合物的定量结构与活性关系

本文用逐步多元回归分析法导出了１２种取代苯胺的Ｈａｎｓｃｈ理化参数与取代苯胺形成细胞色素Ｐ４５０（简称Ｐ４５０）─代谢中间体（简称ＭＩ）络合物能力的定量结构与活性关系（ＱＳＡＫ）的相关方程式。结果表明，取代基的电性参数之和Σσ、脂溶性参数之和Σπ与形成Ｐ４５０－ＭＩ络合物的活性大小具有较好的相关性。对位存在含孤对电子的取代基使活性增大。本文还用分子轨道法ＭＮＤＯ－ＰＭ３计算了这些化合物的电子结构参数，没有得到具有统计意义的电子结构参数与活性之间的定量相关方程式。     

对位取代苯胺形成P—450—MI络合物构效关系的判别分析研究

本文测定了一组对位取代苯胺与未经处理或经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体形成细胞色素Ｐ－４５０代谢中间体络合物的活性，并用Ｆｉｓｈｅｒ线性判别分析研究了它们的构效关系。结果表明，除４，４’－二氨基二苯醚与经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体形成细胞色素Ｐ－４５０代谢中间体络全物的活性被错分外，其余的对位取代苯胺均被正确分类，脂溶性较大和拉电子能力较对位取代基对形成代谢中间体络合物有利；经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒     

对氨基二苯醚类对细胞色素P－450抑制机理的探讨

本文研究发现，体内抑制细胞色素Ｐ－４５０活性强、中、弱的三个对氨基二苯醚同系物──４－个氨基－２′，４′－二氯二苯醚、４－氨基－４′－氯二苯醚、４－氨基－２′，３′－二甲基二苯醚与苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体在ＮＡＤＰＨ及Ｏ２存在下，于３７℃经或未经预孵育（５ｍｉｎ），对Ｐ－４５０对硝基茴香醚脱甲基酶均呈竞争性抑制。预孵育后三者Ｋｉ值依次为０．１１３±０．０９６、０．３６３±０．２６３、０．７０３±０．２４４μｍｏｌ／Ｌ。三者间差异显著（Ｐ＜０．０５）。三者Ｋｉ值与体内抑制Ｐ－４５０的能力呈负相关。若未经预孵育，三者Ｋｉ无明显差异。本实验还发现，三者体外形成的Ｐ－４５０－ＭＩ络合物可以解离。因此，本实验结果似提示，对氨基二苯醚类对Ｐ－４５０的抑制机理不同于传统的“准不可逆”抑制剂。     

复方丹参片,阿斯匹林和潘生丁对细胞色素P—450的影响

通过测定大鼠肝微粒体细胞色素Ｐ－４５０总量及通过微粒体重且系统测定Ｐ－４５０亚型中较特异的催化反应，探讨了复方丹参片，阿斯匹林和潘生丁对Ｐ－４５０及其亚型的影响，本实验结果提示，实验中所用３种药物在引起Ｐ－４５０总量减少的情况下，可选择性诱导和前致癌物活化有关的Ｐ－４５０（１Ａ和２Ｅ），诱导作用主要发生在雄性。     

复方丹参片、阿斯匹林和潘生丁对细胞色素P－450的影响

通过测定大鼠肝微粒体细胞色素Ｐ－４５０总量及通过微粒体重组系统测定Ｐ－４５０亚型中较特异的催化反应，探讨了复方丹参片、阿斯匹林和潘生丁对Ｐ－４５０及其亚型的影响。本实验结果提示，实验中所用３种药物在引起Ｐ－４５０总量减少的情况下，可选择性诱导和前致癌物活化有关的Ｐ－４５０（１Ａ和２Ｅ），诱导作用主要发生在雄性。     

N—甲氧基,β—（对—苯酚基甲烷）吡咯烷酮诱导的犬肝微粒体细胞色素…

三甲双酮是评价肝微粒体药代谢酶功能的一个重要指标。它主要由苯巴比妥类诱导的肝和肝微粒体细胞色素Ｐ４５０亚型代谢。本研究用Ｎ－甲氧基，β－（对－苯酚基甲烷）吡咯烷酮（Ｎ＿ＭＰＭＰ）作为细胞色素Ｐ４５０诱导剂，测定犬肝微粒体Ｐ４５０总量及Ｐ４５０亚型２Ｂ，３Ａ的含量；同时用肝微粒体重组系统测定Ｐ４５０单加氧酶活力，并用免疫抑缺点试验确定细胞色素Ｐ４５０亚型，２Ｂ和３Ａ对三甲双酮代谢的影响。结果表明；经     

取代苯胺形成P-450-MI络合物构效关系的MINDO/3法研究

本文用分子轨道法——MINDO/3法计算了40个取代苯胺分子的电子构型。根据计算结果,对这类化合物的结构与其形成P-450-MI络合物的活性之间的关系作了分析,认为在氨基的间位或对位而不是邻位存在含孤对电子的取代基,和较低的E(LUMO)值,分别是这类化合物能形成P-450-MI络合物的几何结构要素和电子结构要素。     

N－甲氧基，β－（对－苯酚基甲烷）吡咯烷酮诱导的犬肝微粒体细胞色素P450亚型对三甲双酮代谢的影响

三甲双酮是评价肝微粒体药物代谢酶功能的一个重要指标。它主要由苯巴比妥类诱导的肝微粒体细胞色素Ｐ４５０亚型代谢。本研究用Ｎ－甲氧基，β－（对－苯酚基甲烷）吡咯烷酮（ＮＭＰＭＰ）作为细胞色素Ｐ４５０诱导剂，测定犬肝微粒体Ｐ４５０总量及Ｐ４５０亚型２Ｂ，３Ａ的含量；同时用肝微粒体重组系统测定Ｐ４５０单加氧酶活力，并用免疫抑制试验确定细胞色素Ｐ４５０亚型，２Ｂ和３Ａ对三甲双酮代谢的影响。结果表明：经Ｎ－ＭＰＭＰ诱导的犬Ｐ４５０，Ｐ４５０２Ｂ和Ｐ４５０３Ａ含量都增加；苄甲苯异丙胺Ｎ－脱甲基和４－硝基甲醚０－脱甲基活力增高；在重组系统，针对犬Ｐ４５０２Ｂ的多克隆抗体可部分抑制三甲双酮和平甲苯异丙胺Ｎ－脱甲基活动。本研究结果提示，就三甲双酮Ｎ－脱甲基活力这一点上，大鼠和犬间差别不大；与三甲双酮代谢有关的Ｐ４５０亚型是Ｐ４５０２Ｂ。     

细胞色素P－450亚族选择性底物的合成

为了便于国内同行对细胞色素Ｐ－４５０（以下简称Ｐ－４５０）亚族的深入研究，作者合成了Ｐ４５０ⅠＡ和ⅡＢ亚族的选择性底物乙氧基异酚　唑和戊氧基异酚　唑，并对合成品与国外标准产品的结构和酶学表征进行了比较。结果表明：合成品无论从结构上还是从酶学表征上均与国外产品基本一致。因此，在Ｐ－４５０研究中可用本合成品替代国外产品。     

报告5个细胞色素P450cDNA新序列

细胞色素Ｐ４５０（以下简称“Ｐ４５０”或“ＣＹＰ”）是生物体内参与各类外源性和内源性化合物代谢的解毒酶系的主要成员，其与疾病，包括肿瘤的发生密切相关。大量研究表明，Ｐ４５０在昆虫抗药性中起重要作用。近年来，随着分子生物学及其技术的发展，克隆昆虫Ｐ４５０基因、研究其系统进化以及与抗药性的关系已越来越引起重视。本文采用反转录－聚合酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ），从淡色库蚊对溴氰菊酯敏感品系和抗性品系克隆Ｐ４５０ｃＤＮＡ片段，并进行序列分析。１　材料和方法供试蚊虫：淡色库蚊敏感品系引自中国科学院上海昆虫研究…     

卤代苯胺经鼠肝微粒体代谢生成一氧化碳的构效关系

用双波长、差示、一阶导数分光光度法，建立了一种测定外源物体外代谢时一氧化碳（ＣＯ）生成量的新方法。与传统的血红蛋白ＣＯ络合物生成测定ＣＯ法相比，本方法能有效地消除背景干扰、提高ＣＯ定量的准确性与灵敏度。利用所建立的方法。验证了四种三卤代苯胺和一种三卤代苯经鼠肝微粒体代谢生成ＣＯ的能力。其中，仅２，４，５－三氟苯胺（２，４，５－ＴＦＡ）可生成较大量的ＣＯ。尽管２，４，６－三氟苯胺代谢脱氟的速度与２，４，５－ＴＦＡ相近，但生成ＣＯ的能力仅为后者的１／１０左右。用苯巴比妥或地塞米松诱导大鼠，可明显提高鼠肝微粒体使２，４，５－ＴＦＡ代谢生成ＣＯ的能力，对其余化合物无类似影响。上述观察进一步证明了此生成ＣＯ的降解途径，很可能是某类Ｐ４５０同功酶的特异性反应，同时还提示，此过程亦具有底物特异性。     

β－苯乙胺N－取代的反应中重排反应的机理研究

以ＰＯＬＹＧＥＮ软件中的ＣＨＡＲＭｍ程序和集团坐标轮换法，对６个化合物的结构进行计算机分子模拟，根据所得化合物的能量最低构象，计算了键合能、电子总能量、偶极矩、胺基氮原子电荷以及氧原子电荷等值并作为结构参数对反应的反应热进行估算，同时对β－苯乙胺Ｎ－取代反应中的重排反应（反应式（１））进行机理研究，结果认为重排产物Ｎ－（２－苯乙基）Ｎ－（２－羟乙基）－对硝基苯胺４是由Ｎ－（２－苯乙基）－２－（对硝基苯氧基）乙胺３经分子内亲核取代反应所得，此反应可能为Ｓｍｉｌｅｓ重排反应。     

CTPTD对大鼠肝细胞色素P－450的诱导作用

本研究用诊断性底物和针对Ｐ－４５０的多克隆抗体测定不同剂量ＣＴＰＴＤ对大鼠肝细胞色素Ｐ－４５０的影响。结果表明：①ＣＴＰＴＤ以剂量依赖性方式诱导肝细胞Ｐ－４５０总量；②高剂量可使本研究测定的单加氧酶活力增加；③ＣＴＰＴＤ主要诱导ｐ－４５０ＩＩＢ和Ｐ－４５０ＩＩＩＡ，并由这两个亚型代谢；④Ｐ－４５０ＩＡ和ＩＩＥ１在ＣＴＰＴＤ代谢中的作用需进一步确定。     

母源性铅接触对子代习肝微粒体药酶活性的影响

目的：观察给母鼠孕期及哺乳期饮用不同剂量的铅水后，其子代鼠肝微粒体药酶活性的变化。结果：给母鼠饮用小剂量铅水（５００μｇ／Ｌ，超过ＷＨＯ规定的饮用水标准５倍），其子代４周龄鼠肝铅含量明显增加，氨基经林脱甲基酶（ＡＭＤ）、谷胱甘肽－Ｓ－转移酶（ＧＳＴ）活性明显降低，Ｐ４５０含量及细胞色素Ｃ还原酶（ＮＡＤＰＨ－Ｃ）、苯胺羟化酶（ＡＮＨ）无明显变化，子代８周龄鼠（即铅负荷排除４周后）与正常子代鼠相比各药     

相转移催化反应的研究：Ⅳ.聚乙二醇催化机理

选用相对分子质量为８００的聚二醇（ＰＥＧ－８００）作为相转移催化剂，使其与硫氰酸钠（ＮａＳＣＮ）水溶液作用而产生络合，然后提取出络合物。对该络合物进行有关的分析鉴定，确定其组成为：ＰＥＧ：ＮａＳＣＮ＝１：１，即络合物为（ＰＥＧ·Ｎａ￣＋）ＳＣＮ￣－。用该络合物与三种反应底物（氯化苄、仲丁基溴和２，４－二硝基氯苯）作用，合成相应的三种硫氰酸酯衍生物，证明该络合物中含有硫氰酸根（ＳＣＮ￣－），且具有反应活性，从而揭示了聚乙二醇作为相转移催化剂的催化机理。     

β苯乙胺N—取代的反应中重排反应的机理研究

以ＰＯＬＹＧＥＮ软件中的ＣＨＡＲＭｍ程序和集团坐标轮换法，对６个化合和折结构进行计算机分子模拟，根据所得化合物的能量最低构象，计算了键合能，电子总能量，偶极矩，胺基氮原子电荷以及氧原子电荷等值并作为结构参数对反应的反应热进行估算，同时对β－苯乙胺Ｎ－取代反应中的重排反应（反应式（１）进行机理研究，结果认为重排产物Ｎ－（２－苯乙基）Ｎ－（２－羟乙基）－对硝基苯胺４是由Ｎ－（２－苯乙基）－２－（对硝基     

β－苯乙胺N－取代反应中的重排反应

合成了Ｎ－（对硝基苯氧乙基）β－苯乙胺（３），同时分离到重排产物Ｎ－（２－苯乙基）－Ｎ－（２－羟乙基）－对硝基苯胺（４），推测可能是一分子内亲核取代反应。     

β—苯乙胺N—取代反应中的重排反应

合成了Ｎ－（对硝基苯氧乙基）β－苯乙胺（３），同时分离到重排产物Ｎ－（２－苯乙基）－Ｎ－（２－羟乙基）－对硝基苯胺（４），推测可能是一分子内亲核取代反应。     

质子泵抑制剂盘托拉唑对大鼠肝药酶中P450的影响

为探讨质子泵抑制剂（ＰＰＩ）盘托拉唑（ＰＡＮ）对大鼠肝药酶中药物代谢酶的影响,给试验大鼠连续７天口服不同剂量「５ｍｇ／（ｋｇ．ｄ）、５０ｍｇ／（ｋｇ．ｄ）和３００ｍｇ／（ｋｇ．ｄ）」的ＰＡＮ,而后测定大鼠肝药酶中细胞色素Ｐ４５０（Ｐ４５０）、细胞色素ｂ５（ｂ５）、ＮＡＤＰＨ细胞色素Ｃ还原酶（ＮＡＤＰＨ）的含量和活性变化,以及细胞色素Ｐ４５０同功酶（ＣＹＰ）的活性变化,并与奥美拉唑（ＯＭ）、兰索拉唑（ＬＡＮ）、３－甲基胆醌（３－ＭＣ）和苯巴比妥（ＰＢ）比较。结果：口服高剂量「３００ｍｇ／（ｋｇ．ｄ）」ＰＡＮ后大鼠肝药酶中Ｐ４５０、ｂ５以及ＮＡＤＰＨ的含量和活性升高,但不比ＰＢ的作用更强,其中３－ＭＣ对ＮＡＤＰＨ的作用最弱,ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２Ｂ和ＣＹＰ３Ａ的活性也升高,且３－ＭＣ对ＣＹＰ１Ａ作用极强,ＰＢ对ＣＹＰ