肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

肾移植后恶性肿瘤的研究进展

移植后恶性肿瘤发病率和死亡率是肾移植患者长期存活的重要限制因素. 移植后恶性肿瘤的病因众多,免疫抑制药为原因之一. 神经钙蛋白阻滞药(CNIs)会增加移植后恶性肿瘤的风险,而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制药(mTORi)表现出抗肿瘤活性. 西罗莫司已被证实是一种具有免疫抑制及抗肿瘤双重功效的药物. 临床研究证明,肾移植患者使用mTORi与CNIs相比,新发恶性肿瘤率较低. 新的西罗莫司类似物,如temsirolimus,正作为一种新型抗肿瘤药物在进行各种恶性肿瘤的临床试验研究.     

西罗莫司治疗肾移植受者术后蛋白尿的临床经验

目的总结并评价西罗莫司为基础的免疫抑制方案在治疗肾移植术后发生蛋白尿的效果及经验。方法 2009年4月至2011年4月,85例行肾移植手术的患者,并随机分为2组(类固醇/CNI/霉酚酸酯,N=43)和(类固醇/西罗莫司/霉酚酸酯,N=42),CNI组发生蛋白尿后转换为西罗莫司治疗。对这些患者随访1年进行回顾性分析,主要观察移植后蛋白尿的发生率,同时观察移植肾急性排斥反应、感染、DGF、药物不良反应等。结果蛋白尿1年发生率分别为37.2%(16例)和11.9%(5例)(类固醇/CNI/霉酚酸酯和类固醇/西罗莫司/霉酚酸酯)。转化后发生蛋白尿的好转率为56.2%(9/16)。两组发生急性排斥反应、感染、DGF无统计学意义,西罗莫司组高血脂症发生率高于CNI组。结论肾移植术早期应用西罗莫司能较好预防蛋白尿发生。发生蛋白尿后转化西罗莫司治疗时机是逆转蛋白尿治疗的关键。     

咪唑立宾致高尿酸血症继发肾结石和急性肾衰竭

1例37岁男性肾移植患者术后给予他克莫司、西罗莫司及甲泼尼龙抗排斥治疗, 移植肾功能恢复良好, 血肌酐130 μmol/L左右, 血尿酸350 μmol/L左右。肾移植术后2年6个月, 因患者出现双下肢水肿, 将西罗莫司换为咪唑立宾。服用咪唑立宾21 d后患者出现恶心、纳差、尿量减少(1 500 ml/24 h), 症状逐渐加重。实验室检查示血肌酐635 μmol/L, 血尿酸1 750 μmol/L;移植肾彩色多普勒超声(彩超)示移植肾多发结石, 彩色血流信号减少。诊断为移植肾急性肾衰竭, 高尿酸血症, 移植肾结石。考虑与服用咪唑立宾有关, 停用该药, 换为西罗莫司, 并给予血液透析、降尿酸、碱化尿液等治疗。6 d后, 患者无恶心、纳差, 尿量3 000 ml/24 h, 血肌酐247 μmol/L、血尿酸207 μmol/L, 移植肾彩超未见结石, 彩色血流信号丰富;13 d后, 血肌酐156 μmol/L, 血尿酸123 μmol/L。     

西罗莫司治疗肾移植后排斥反应的疗效、不良反应与其血药浓度的相关性分析

目的:观察西罗莫司治疗肾移植后排斥反应时,其疗效、不良反应与血药浓度的相关性。方法:选择52名肾移植术后应用西罗莫司进行免疫抑制治疗的患者为研究对象,其中男性43人,女性9人。采用高效液相色谱(HPLC)法测定西罗莫司血药浓度,同时测定患者的肌酐清除率、肝功能指标、血常规等。结果:共收集西罗莫司血药浓度数据112份。西罗莫司的血药浓度与给药剂量/体重比呈正相关,与体重呈负相关,女性患者血药浓度明显高于男性患者(P<0.05),未发现西罗莫司血药浓度与年龄有明显相关性;西罗莫司的主要不良反应表现为肝功能损伤,将血药浓度分为<8ng·mL-1和>8ng·mL-1组,不同血药浓度组的肝功能差异有统计学意义(P<0.05);西罗莫司的临床疗效确切,将西罗莫司稳态谷浓度分成<4ng·mL-1、4～8ng·mL-1和>8ng·mL-1组,不同血药浓度组其肌酐清除率和肾功能恢复情况差异有统计学意义(P<0.05)。结论:西罗莫司副作用主要表现为肝功能异常,其血药浓度与临床疗效和不良反应均有相关性,西罗莫司稳态谷浓度宜控制在4～8ng·mL-1范围内。     

CellCept可延长肾移植患者的寿命

据一项有44500多例行移植患者的大规模分析显示，使用瑞士Roche公司的免疫抑制药CellCept（mycophenolate mofetil）（Ⅰ）和他克莫司（tacrolimus）（Ⅱ），与不包括（Ⅰ）的联合治疗如西罗莫司（slrolimus）（Ⅲ）与（Ⅱ）的治疗方案比较，肾移植患者的寿命有统计学显著的延长。     

西罗莫司在其第一个市场获准

ＷｙｅｔｈＡｙｅｒｓｔ公司的免疫抑制剂西罗莫司(ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ,Ｒａｐａｍｕｎｅ)已在其第一个市场美国获准与环孢素(ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ)及皮质类固醇联合用于预防肾移植病人的急性排异,预计不久上市。提交给美国的申请资料包括来自两项涉及1200多例病人的关键性临床试验。这些临床试验结果表明,与标准免疫抑制剂治疗相比,西罗莫司(被指定优先评审)显著地降低急性移植排异的发生率并增加移植物的存活率。该化合物具有抑制关键的调节性激酶键激活的新作用模式,这种激酶参与细胞周期的进程。这种作用能预防导致免疫学系统激活以…     

西罗莫司会增加肾移植术后新发糖尿病风险

日前，《美国肾脏病学会杂志》上的消息称，一项大型的注册研究结果证实，肾脏移植患者使用抗排异药物西罗莫司可能会增加罹患糖尿病的风险。加拿大温哥华大不列颠哥伦比亚大学的John S．Gill博士声明：发生糖尿病的肾移植术后患者的死亡率和发生急性排异反应的死亡率几乎是一样的。因为之前有一个单中心的研究证实，西罗莫司有诱发糖尿病的可能，但是未经大型临床试验证实，     

西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响

目的探讨西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响。方法 45例肾移植术后服用西罗莫司治疗的患者,采用高效液相色谱法(HPLC法)检测西罗莫司的血液浓度,比较分析不同血药浓度下肝肾指标的变化情况。结果西罗莫司血药浓度≤8 ng/ml组患者的天门冬氨酸肌转酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、直接胆红素(DBIL)分别为(65.26±12.68)U/L、(70.19±13.66)U/L、(11.05±9.64)μmol/L,显著低于>8 ng/ml组,差异均具有统计学意义(P<0.05);西罗莫司血药浓度为4~8 ng/ml组患者的内生肌酐清除率(Ccr)为(82.64±17.32)ml/(min·70 kg),显著高于<4 ng/ml组、>8 ng/ml组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论肾移植术后采用西罗莫司行免疫抑制治疗时,血药浓度控制在4~8 ng/ml最佳。     

西罗莫司固体制剂在美国上市

美国家庭用品公司(AHP)的药物部门 Wyeth-Ayerst实验室近日报道显示:其移植免疫抑制剂Rapamune(西罗莫司,sirolimus)的第一种固体制     

中国肾移植患者中不同的CYP3A5*3基因型与西罗莫司血药浓度的关系

回顾性收集了服用西罗莫司的80例肾移植患者病例,建立了四引物法检测其CYP3A5基因型,并以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法进行对照.采用微粒子化学发光免疫法测定患者西罗莫司的谷浓度.80位患者的CYP3A5*3基因频率为79%.*1/*1基因型患者有3人(3.75%),*1/*3基因型有28人(35%),*3/*3基因型有49人(61.25%).三种基因型患者西罗莫司平均血药谷浓度分别为(4.17±0.90)、(5.96±2.43)和(6.39±2.86)ng/ml.表明不同CYP3A5基因型患者西罗莫司血药浓度差异显著,含有CYP3A5*1等位基因患者的西罗莫司血药浓度明显低于*3/*3组(P<0.05).     

儿童患者西罗莫司血药浓度监测及临床应用分析

目的:探讨西罗莫司在儿童患者中的血药浓度,考察血药浓度与相关实验室指标的关系,为西罗莫司的合理应用提供更多的临床依据.方法:选择54例使用西罗莫司治疗的患儿,记录基本信息、西罗莫司全血谷浓度(CSRL)、肝功能和中性粒细胞计数(NEU)等相关信息.结果:儿童患者西罗莫司血药浓度为(8.7±5.9) ng/mL,16.7...     

肾移植受者应用西罗莫司治疗窗的临床研究

目的:探讨西罗莫司应用于国内肾移植受者的治疗窗范围。方法:采用多中心、开放性临床研究,来自国内4家移植中心的首次肾移植病人共100例。免疫抑制方案为西罗莫司联合环孢素和皮质激素的三联疗法。移植后48h内开始服用西罗莫司,首次负荷剂量为6mg·d-1,维持剂量为2mg·d-1,采用高效液相色谱法测定西罗莫司浓度。结果:100例病人西罗莫司总的全血谷浓度为(6.6±s2.8)μg·L-1,10及90百分位数浓度分别为3.2μg·L-1和10.26μg·L-1。肾移植后6mo内急性排斥发生率为10%(8/84),此8例病人急性排斥时的西罗莫司浓度明显低于非排斥时浓度(P<0.01)。主要不良反应为肝功能损害和高脂血症,三酰甘油浓度与西罗莫司浓度相关(r=0.276,P<0.01)。结论:西罗莫司浓度维持在4～8μg·L-1范围内较为合适,定期监测血药浓度,合理调整用量,可增加西罗莫司应用的有效性及安全性。     

人工神经网络模型在肾移植患者西罗莫司个体化给药中的应用

目的:建立人工神经网络用于估算西罗莫司血药浓度的方法。方法:收集56例肾移植患者口服西罗莫司的182份全血浓度数据,采用遗传算法配合动量法优化网络参数,建立人工神经网络,并对测试数据进行处理,验证测试结果。结果:人工神经网络平均预测误差(MPE)与平均绝对误差(MAE)分别为(0.31±1.14)、(0.89±0.77)ng·mL-1,32例/次(88.9%)血药浓度数据绝对预测误差≤2.0ng·mL-1。人工神经网络模型准确性及精密度优于多元线性回归及非线性混合效应模型。结论:人工神经网络模型可用于预测西罗莫司血药浓度,指导个体化给药。     

个体化免疫抑制疗法III:西罗莫司与恶性病变发生率降低有关

目的:我们检查了1008例接受了西罗莫司(sirolimus)-环孢霉素(cyclosporine,CsA)±泼尼松(prednisone,P r e d)治疗的肾脏移植受体中的肿瘤发生率。方法:通过对在我移植中心建立的有关这些患者人口统计学、实验室、临床以及组织病理学特征的综合性数据库进行Student t检验和Mann-Whitney U检验来检测其连续性并通过chi-square检验检测其分类变量。并与以色列佩恩国际移植肿瘤注册处(IsraelPennInternationalTransplantTumorRegistry,IPITTR)提供的信息进行比较。结果:在平均患者随访期的62.3±26.1月(范围27.1￣131月)内,有35例患者(…     

个体化免疫抑制疗法II:西罗莫司作为比神经钙蛋白抑制剂肾毒性较小的替代选择

长期使用神经钙蛋白抑制剂会产生肾毒性作用,因此就需要一种有效的且基本无此副作用的免疫抑制药物。西罗莫司(Sirolimus,SRL)单用时对肾脏功能的副作用较少且较小。但是与神经钙蛋白对抗物联用时,由于药代动力学相互作用S R L有增加肾毒性的倾向。对于新生的免疫抑制,使用S R L(即使有霉酚酸吗啉乙酯的辅助)很可能并不足以防止异体免疫反应。对新近有功能的肾脏减少其80%的神经钙蛋白抑制剂的使用量,或者在肾脏移植恢复之后再开始与S R L联用,则可以提高其治疗效果。作为内皮细胞以及平滑肌细胞增殖抑制剂,S R L可以提供更多的益处,…     

预防肾移植排斥中优于环孢素的新药

环孢素（ＣｓＡ）已使用了近２０年,目前最广泛用于肾移植患者中作为免疫抑制治疗的首选药,但新的研究提示,Ｗｙｅｔｈ－Ａｙｅｒｓｔ公司的西罗莫司（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ,Ｒａｐａｍｕｎｅ）和滕泽药品工业公司的他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ,Ｐｒｏｇｒａｆ）在这方面的疗效可能优于ＣｓＡ;而且,由于西罗莫司的副作用轻而有可能最终完全替代ＣｓＡ的地位。他克莫司首次在１９８９年起用,目前已普遍销售,近年来用作ＣｓＡ的替代药的频率已有所增加,其优点是减少患者对于甾类药物的需求和抗高血压。Ｏｔｔａｗａ大学的一项对包…     

肾移植术后小剂量霉酚酸酯的疗效和安全性

目的:观察肾移植术后小剂量霉酚酸酯(MMF)的疗效和安全性。方法:112例肾移植患者随机分为3组,分别予以MMF1．0·d-1、2．0·d-1和硫唑嘌呤(Aza)50-75 mg·d-1,每组均联合应用环孢素(CsA)及泼尼松(Pred),观察肾移植术后6个月内急性排斥反应发生率、移植肾功能及药物副作用。结果:小剂量MMF组严重腹泻比常规剂量组明显下降,两组术后半年急性排斥发生率、移植肾存活率及血肌酐均无统计学差异,而小剂量MMF组术后半年急性排斥发生率明显低于Aza组。结论:小剂量MMF疗效可靠,安全性进一步提高。     

肾移植术后免疫抑制治疗方案的研究进展

肾移植术后免疫抑制治疗是改善移植肾和肾移植受体生存率的重要手段,但目前常用的钙调神经蛋白抑制剂(CNI)、皮质激素等免疫抑制剂的个体化差异和不良反应严重影响了免疫抑制治疗的效果。针对这些问题,国内外研究者提出了CNI节减方案、激素撤减方案和CYP3A5基因多态性指导用药等肾移植术后免疫抑制治疗方案。CNI节减方案包括免用CNI方案、撤用CNI方案、换用CNI方案和减用CNI方案,常见以依维莫司、西罗莫司、贝拉西普替换CNI。改进肾移植术后免疫抑制治疗方案能够更好地保护移植肾并提高肾移植受体的生存率。     

西罗莫司与器官移植

西罗莫司(SRL),是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂。1975年加拿大Ayerst研究室从太平洋Easter岛的土壤样品中分离链霉菌AYB-944产生的代谢产物,1977年SRL被发现具有免疫抑制作用,1999年9月美国国家食品药品管理局(FDA)批准上市,用于预防肾移植术后的急性排斥反应。由于SRL在肾移植术后的免疫抑制治疗中取得了满意疗效,临