程序性死亡受体1及其配体抑制剂治疗骨肉瘤的研究进展

新辅助化疗结合手术治疗使骨肉瘤患者的5年生存率超过50%,但是,合并复发或转移的骨肉瘤患者其预后仍较差。免疫检查点抑制剂是近年肿瘤领域的研究热点,其中针对程序性死亡受体1及其配体(PD-1/PD-L1)的免疫治疗已在多种人类肿瘤治疗中取得较好疗效。随着肿瘤免疫研究的不断深入,包括PD-1/PD-L1抑制剂在内的免疫治疗在骨肉瘤综合治疗中已发挥越来越重要的作用。该文对PD-1/PD-L1抑制剂治疗骨肉瘤的研究现状进行综述,希望为骨肉瘤的免疫治疗研究提供参考。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展期胃癌的现状与进展

目的 探讨以程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗药物在进展期胃癌中的临床价值。方法 检索有关PD-1/PD-L1抑制剂在进展期胃癌中应用的最新文献并进行综述。结果 PD-1/PD-L1抑制剂在进展期胃癌的治疗、生物标志物及耐药情况方面均有相应的临床试验研究，其单药或它联合化学药物或（和）靶向药物治疗进展期胃癌或胃食管交界癌，有部分患者表现出较好的疗效，从PD-1/PD-L1抑制剂获益的患者可能是具有特定分子特征的群体，但在治疗过程中耐药性的出现影响了其疗效。结论 从本综述了解的进展看，PD-1/PD-L1抑制剂治疗能使部分进展期胃癌患者获益，但仍需寻找更多用于可预测疗效的生物标志物以优化用药方案，同时还需深入研究其耐药机制以解决耐药问题。     

PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌免疫治疗中的研究进展

局部进展或转移性尿路上皮癌的患者在铂类化疗失败后的治疗手段十分有限。发展新的治疗方法,尤其是针对一线化疗失败后的病例显得尤为重要。程序性死亡分子1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PDL1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)免疫抑制剂在包括尿路上皮癌在内的多种肿瘤治疗中取得了较为满意的疗效,与常规化疗相比,安全性和耐受性较好,患者总生存获益明显。Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nivolumab和Pembrolizumab为5个获批用于治疗尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂,可能将重新定义尿路上皮癌的治疗标准,然而相当比例的尿路上皮癌患者对PD-1/PD-L1通路抑制剂无应答,蛋白水平表达的PD-L1在预测免疫检查点抑制剂的临床疗效存在一定的局限性。本文将对抗PD-1/PD-L1免疫治疗在尿路上皮癌中的研究进展作一综述。     

胃癌的免疫治疗

目的了解免疫治疗在胃癌中应用的研究进展。方法复习近年来关于免疫治疗在胃癌中应用的相关文献并加以综述。结果迄今为止,对于肿瘤的免疫疗法主要包括免疫检查点阻断、肿瘤疫苗和过继性免疫治疗。目前针对免疫检查点阻断研究较多的主要是针对程序性死亡受体-1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体。有一系列研究证实pembrolizumab对PD-1配体表达阳性的进展期食管胃癌有效,抗PD-1单抗nivolumab成为了首个在亚洲获得晚期胃癌治疗适应证批准的免疫检查点抑制剂,存在错配修复缺陷的患者更能从抗PD-1治疗中获益;以CTLA-4为治疗靶点的免疫检查点阻断治疗虽然也有报道,但有研究发现中晚期胃癌患者并未从CTLA-4单抗ipilimumab的治疗中获益。针对胃癌的肿瘤疫苗治疗在早期已有报道,由于在胃癌中肿瘤细胞异质性高,而早期的靶向自体抗原的肿瘤疫苗疗效不稳定,基于高通量测序的新生抗原识别和筛选程序复杂,疫苗制备的周期长,如何个体化筛选抗原,选择能有效激活T细胞识别并杀伤肿瘤细胞的抗原等问题仍需要克服。目前有研究报道过继性免疫治疗中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在胃癌中的表达情况可以判断其预后,但目前TIL治疗胃癌报道以个案报道为主,仍处在探索阶段;目前在美国ClinicalTrail网站注册的针对胃癌的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)临床试验有13项,目前多数仍在招募患者阶段,大规模临床应用研究尚未开展,目前也并无相关疗效报道。结论肿瘤的免疫治疗受到了来自全世界的广泛关注,以抗PD-1及其配体为代表的免疫检查点抑制治疗在晚期胃癌的治疗中已经展现了巨大的治疗潜力,但目前仍有许多亟待解决的问题,如免疫治疗应用有效的患者范围较小,免疫检查点抑制剂的疗效筛选指标也尚不明确,肿瘤疫苗和过继性细胞治疗目前的临床研究数据较少且目前并没有证据证明其在胃癌治疗中的有效性,现有的治疗方案与免疫治疗的联合使用疗效仍然需要更多的临床试验去探索。     

循环肿瘤细胞PD-L1表达在非小细胞肺癌免疫治疗中的应用

肺癌是全世界发病率及病死率最高的恶性肿瘤。近年来,针对程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)及其配体(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂治疗显著改善了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的预后。然而在非选择人群中免疫治疗的客观应答率仅约20%,因此选择出免疫治疗潜在的获益人群非常重要。通过免疫组织化学检测肿瘤组织中PD-L1的表达可以在一定程度上预测免疫治疗的疗效,但是其仍有一定的局限性。最新临床研究表明循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)上PD-L1的表达(PD-L1 expression in circulating tumor cells,CTC-PD-L1)是一种潜在的独立生物标志物,其可为NSCLC的免疫治疗提供重要信息。本文将对CTC-PD-L1检测技术及其在NSCLC患者免疫治疗效果中的预测价值及最新临床研究进展进行综述。     

程序性死亡分子-1抑制剂纳武利尤单抗治疗晚期肾癌的新进展

肾癌是成人泌尿系统最常见的肿瘤之一,现有分子靶向药物等治疗手段均存在缺陷。随着对肿瘤免疫学认识的不断加深,程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡分子配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂为主的特异性靶向免疫治疗作为新的免疫疗法进入人们的视线。其中PD-1抑制剂代表药物纳武利尤单抗(Nivolumab)在肾癌的治疗研究中取得突破进展,其与分子靶向药物等的联合应用方案也在积极探索。本文从单药治疗、联合治疗等方面回顾了PD-1抑制剂Nivolumab在肾癌治疗中的研究进展,并对其进行综述。     

程序性细胞死亡蛋白配体1在结直肠癌免疫治疗中的研究进展

近年来,抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)药物在转移性结直肠癌患者错配修复缺陷治疗中的成功使得该疾病的免疫治疗得以重视。然而,失配修复缺陷的结直肠癌患者仅占结肠癌患者的一部分。目前的研究重点是将免疫治疗应用到疾病的早期阶段,包括辅助一线治疗,以及检测免疫检查点抑制剂治疗的敏感性。然而,哪些患者能够从该免疫治疗中获益仍是值得商榷的问题,因为这类药物具有自身免疫毒性。PD-1的配体之一程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)作为一种检测生物标记物,其检测可以通过免疫组化来实现。但其免疫组化的检测存在一些混杂因素,包括应用不同的检测抗体、不同的免疫组化临界值、肿瘤组织的采集准备方式不同、处理过程的不同、原发与继发的活检标本、肿瘤源性或诱导的PD-L1表达,以及肿瘤与免疫细胞的染色等。目前的结果表明,免疫组化检测肿瘤过表达PD-L1的患者在接受抗PD-L1治疗时临床效果更理想,而有些低表达的肿瘤也对该治疗有所缓解,这使PD-L1的分析中存在复杂性。阐明宿主免疫系统与肿瘤微环境的机制则能够更好地解释针对PD-L1药物是否让患者受益。     

肝细胞癌免疫新辅助治疗的现状与挑战

随着现代肝脏外科手术技术的发展和围手术期管理水平的进步, 肝细胞癌切除术后患者的生存率已大幅提高, 但较高的复发转移率仍限制着患者的术后长期生存。长期以来, 肝细胞癌缺乏有效的系统治疗方法, 对于其新辅助治疗的效果和方案还存在争议。近年来, 以PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗为代表的现代免疫治疗手段, 在多种肿瘤中展现出良好疗效。在晚期肝细胞癌系统治疗中, PD-1/PD-L1单抗联用抗血管生成的靶向药物已成为一线方案, 该方案疗效确切、安全性高, 给肝细胞癌新辅助治疗带来希望。近期, 国际上发表了3项肝细胞癌免疫新辅助治疗的临床试验研究成果, 初步提示了肝细胞癌免疫新辅助治疗的有效性和安全性, 为将来开展更大样本的临床研究打下了坚实基础。     

恶性胸膜间皮瘤免疫检查点抑制剂临床治疗进展

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种主要与石棉暴露相关的罕见的高度侵袭性肿瘤,尽管应用不同的方式治疗(如化疗、放疗和手术)患者的疗效仍很差,预后也极差。近年来免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗的热点,突破性进展是发现阻断T细胞免疫检测点分子可激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。免疫检查点抑制剂改变了肿瘤治疗的临床实践。2011年,CTLA-4抑制剂易普利姆玛(ipilimumab)获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,成为首个上市的免疫检查点抑制剂。2014年,纳武单抗(nivolumab)获准成为全球首个上市的PD-1抑制剂。之后数年内,包括PD-1/PD-L1抗体在内的多个免疫检查点抑制剂获准用于包括非小细胞肺癌、胃癌和肝癌等在内的多个癌种的适应证。从DETERMINE研究、KEYNOTE-028研究到The PROMISE-Meso研究,都显示免疫检查点抑制剂单药对MPM治疗具有临床疗效和较好的安全性。免疫检查点抑制剂作为一线治疗与化疗的对比研究也在进行中,联合治疗(包括联合应用免疫检查点抑制剂和免疫检查点抑制剂联合化疗)的研究也在不断开展。免疫检查点抑制剂的生物标志物的研究推动了MPM的精准免疫治疗。     

肝细胞肝癌免疫检查点阻断治疗疗效相关生物标志物的研究进展

目的总结与肝细胞肝癌(HCC)免疫检查点抑制剂治疗疗效相关的生物标志物。方法查阅并总结以靶向程序性死亡受体1及其配体1(PD-1/PD-L1)通路抑制剂为主的免疫检查点抑制剂单药治疗,以及其与靶向药物联合治疗的相关生物标志物的基础和临床应用研究文献,并加以综述。结果免疫治疗与靶向治疗的联合方案为晚期HCC患者的治疗带来了希望,但仍有一部分患者不能临床获益。目前研究表明,肿瘤组织中PD-L1表达、肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞、外周免疫细胞、循环肿瘤DNA、肠道微生物菌群等均对HCC的免疫治疗或靶向联合免疫治疗疗效有一定的预测作用。结论目前尚无明确的生物标志物能预测HCC免疫治疗及其联合方案的疗效,仍需要更多的前瞻性研究来证实这些生物标志物的预测价值,并建立一个多因素预测模型或免疫评分来筛选可能获益的患者,这对HCC的精准免疫治疗具有重要意义。     

Research progress regarding programmed cell death 1/programmed cell death ligand 1 inhibitors combined with targeted therapy for treating hepatocellular carcinoma

In recent years, a number of targeted therapeutic agents have achieved success in phase III trials in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC), including sorafenib, lenvatinib, and regorafenib. Immunotherapy is considered to be an effective treatment for advanced HCC. Immune checkpoint inhibitors targeting programmed cell death 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PD-L1) are important antitumor immunotherapy agents that represent breakthroughs in the treatment of advanced HCC. However, treating advanced HCC is still a great challenge, and the need for new treatments remains urgent. This review briefly summarizes the research progress in the use of PD-1/PD-L1 inhibitors combined with targeted therapy for treating HCC.     

纳米刀消融联合程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1治疗胰腺癌及其免疫学机制研究进展

胰腺癌特殊的肿瘤微环境不利于免疫治疗,而纳米刀消融可在一定程度上逆转免疫抑制,使其成为目前唯一适用于胰腺癌的消融治疗方法。动物研究结果证实,纳米刀消融联合程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）治疗胰腺癌可延长患者生存时间。本文对纳米刀消融联合PD-1/PD-L1治疗胰腺癌及其免疫学机制研究进展进行综述。     

A review of the PD-1/PD-L1 checkpoint in bladder cancer: From mediator of immune escape to target for treatment

Purpose

Recent observations have focused attention on the means that human tumors employ to evade host defense systems critical to immune surveillance. The concepts of immunotherapy are familiar to urologists because of the use of bacillus Calmette-Guérin in bladder cancer. Research demonstrating the importance of checkpoint inhibitors in suppressing immune responses against tumors has heightened interest in immunotherapy at a time when there is a need for alternatives to bacillus Calmette-Guérin. We review the literature on the application of immunotherapeutic agents targeting a key checkpoint pathway, programmed death 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1), in the field of bladder cancer.

PD-1 checkpoint inhibition: Toxicities and management

Purpose

With the recent approval of 5 PD-1/PD-L1 inhibitors for a number of malignancies, PD-1 axis inhibition is drastically changing the treatment landscape of immunotherapy in cancer. As PD-1/PD-L1 are involved in peripheral immune tolerance, inhibition of this immune checkpoint has led to novel immune-related adverse events including colitis, hepatitis, pneumonitis, rash, and endocrinopathies among many others.

生物标志物预测肝细胞癌患者抗PD-1/PD-L1治疗客观疗效的研究进展

近年来,抗PD-1/PD-L1免疫治疗的出现为晚期肝细胞癌（HCC）患者带来了新的希望。然而,临床实践发现大约只有10%~30%的HCC患者才能从抗PD-1/PD-L1的治疗中获益。因此,精确筛选出抗PD-1/PD-L1治疗的获益人群成为目前的一大难题。循证医学证据的不断积累以及精准诊疗生物标志物的迅速发展,为HCC患者抗PD-1/PD-L1的精准治疗提供了有力帮助。生物标志物是免疫治疗的重大突破,不仅可以筛选出免疫治疗的获益人群,还能够避免毒副反应。本文中,笔者主要阐述HCC患者抗PD-1/PD-L1治疗相关生物标志物的研究现状和未来发展。     

PD-1/PD-L1与肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生中的相互作用研究进展

程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤的发生密切相关。TAMs又主要分为抗肿瘤作用的M1型和促肿瘤作用的M2型,而肿瘤组织中浸润的巨噬细胞主要以M2-TAMs为主。近年的研究进展主要为PD-1/PD-L1轴抑制TAMs的抗肿瘤作用,TAMs分泌的细胞因子、趋化因子、外泌体等参与调节PD-1/PD-L1的表达等方面。笔者就PD-1/PD-L1与TAMs在肿瘤发生中的作用进行综述,同时也对两者之间可能存在的相互作用进行了归纳,探讨靶向调控TAMs的功能对PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤效果的影响。     

免疫检查点抑制剂应用于晚期胃癌治疗的研究进展

我国属胃癌高发国家,且以进展期胃癌为主。以手术和化疗为主的多学科治疗无法有效改善晚期胃癌患者的预后。近年来,免疫检查点抑制剂类药物的疗效在诸多癌症中得到了证实,因此,该类药物在胃癌中的治疗效果也受到了广泛的关注。本文对近年来的相关研究成果进行综述,全面介绍了免疫检查点抑制剂类药物在胃癌治疗中的临床应用情况、联合用药情况以及不良反应。对于其他治疗均失败的晚期胃癌患者,PD-1抑制剂是一个可行的治疗选项,其代表药物派姆单抗是目前唯一被美国食品药品监督管理局批准应用于胃癌治疗的免疫抑制剂类药物,而我国国家食品药品监督管理总局尚未批准任何此类药物应用于胃癌的临床治疗。如何进一步提高治疗的客观缓解率,将会是后续临床和基础研究的一大焦点。