TLR4/NF-κB信号通路调控血管性痴呆小胶质细胞极化以及中医治疗的研究进展

血管性痴呆(vascular dementia, VaD)为临床常见的神经退行性疾病,严重危害人类健康。不管是持续低灌注状态还是重建血流导致的再灌注损伤,大脑中都存在严重的神经性炎症,其中小胶质细胞作为中枢神经系统炎症反应的关键调节因子,在神经元的死亡起着重要的作用,其表型极化的激活传统上被归类为神经毒性M1型或神经保护性M2型,促进小胶质细胞向M2型极化具有明显抗炎作用而改善神经炎症。Toll样受体(toll like receptors TLRS)家族的TLR4在小胶质细胞表面广泛表达,并通过激活下游信号经典炎症蛋白核因子κB(nuclear factor kappa-B)NF-κB参与神经炎症的调节,因此研究TLR4/NF-κB信号通路通过调控小胶质细胞表型极化而抑制神经性炎症具有重要的意义,中医药治疗VaD具有悠久的历史,其疗效显著不良反应小,目前多项研究表明中医药单体、中药复方等通过多靶点治疗的优势,可通过抑制TLR4/NF-κB的激活从而调控小胶质细胞从炎症M1表型到保护性M2表型的早期转变而保护神经元细胞,因而从TLR4/NF-κB信号通路调控VaD小胶质细胞极化的机制研...     

针刺调控炎症反应治疗缺血性脑卒中机制研究进展

炎症反应是缺血性脑卒中（IS）发生发展的重要影响因素，也是治疗IS的靶点之一。研究表明，针刺可通过调控炎症反应发挥对IS的治疗作用。对针刺调控炎症反应治疗IS的相关机制，即抑制核因子-κB(NF-κB)信号通路、激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、抑制酪氨酸激酶/转录激活因子（JAK/STAT）信号通路、抑制Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体表达、调节小胶质细胞极化和纠正肠道菌群紊乱进行综述，并对现有研究存在的问题进行探讨，以期为后期相关临床和基础研究提供参考与思路。参考文献54篇。     

TLR4/NF-κB信号通路在姜黄素减轻癫痫小鼠神经元损伤中的作用

目的探讨TLR4/NF-κB信号通路在姜黄素减轻癫痫小鼠神经元损伤中的作用。方法 60只小鼠腹腔注射匹罗卡品(300 mg/kg)建立癫痫模型,并随机分为对照组、模型组、治疗组,每组20只,其中对照组腹腔注射等量生理盐水,治疗组在造模前12 h腹腔注射姜黄素(400 mg/kg)。TUNEL法检测神经细胞凋亡,活性检测试剂盒检测Caspase-3表达,Western blot、免疫组织化学法检测TLR4、NF-κB蛋白水平。结果与模型组比较,治疗组Caspase-3活性、凋亡神经细胞数量显著减少(P0.05),TLR4、NF-κB蛋白平均光密度和水平显著降低(P0.05)。结论姜黄素具有一定的神经保护作用,可通过调节TLR4/NF-κB信号通路来改善癫痫小鼠神经元损伤。     

针刺调控急性病毒性面神经麻痹NF-κB信号通路探讨

急性病毒性面神经麻痹是茎乳突孔内急性化脓性面神经非特异性炎症引起的面肌瘫痪、面神经功能障碍,大量临床研究表明针刺对于面神经麻痹的治疗有较好的效果.急性病毒型面神经麻痹主要有单纯疱疹病毒1型(HSV-1)感染引起.HSV-1感染宿主细胞后被Toll受体TLR2(Toll-like receptor 2)和TLR9受体所识别,TLR2能够激活核转录因子NF-κB(nuclear factor-KB),使得HSV-1大量复制感染,引起一系列炎症反应.而TLR9受体可以激活干扰素调节因子促进干扰素产生,限制了HSV-1的复制,促使宿主细胞的凋亡.研究表明针刺可以抑制NF-κB信号通路,调节TLR2和促炎细胞因子的反应,并限制了HSV的复制,减轻炎症反应.     

中药基于核因子-κB信号通路治疗骨关节炎作用机制的研究进展

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是一种临床上常见的慢性退行性关节疾病。核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路参与机体的免疫应答、炎症反应、细胞分化、细胞凋亡等多种生物过程，与OA的发生发展关系密切。中药在改善OA症状方面疗效显著，而中药治疗OA的作用机制与抑制NF-κB信号通路的异常激活关系密切。本文概述了NF-κB信号通路，探讨了NF-κB信号通路与OA的关系，对中药基于NF-κB信号通路治疗OA作用机制的研究进展进行了综述。     

黄芩茎叶黄酮对大鼠急性脊髓损伤后的神经保护作用及对HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路的影响

目的探究黄芩茎叶黄酮(SSF)对急性脊髓损伤(ASCI)大鼠神经的保护作用,及其潜在的分子作用机制。方法将大鼠分为假手术组、模型组、甲强龙组、SSF低剂量组、SSF中剂量组、SSF高剂量组,每组12只。采用脊髓运动功能(BBB)评分法评定大鼠脊髓损伤情况,HE染色检测脊髓组织病理学变化,TUNEL检测脊髓损伤组织细胞凋亡率,蛋白质印迹法(Western blotting)检测HMGB1、Toll样受体4(TLR4)、核因子κB(NF-κB)的表达水平。结果模型组脊髓坏死严重,出现很多空腔,灰质中神经元结构破坏,细胞核固缩;与模型组相比,甲强龙组和SSF组因坏死形成的空腔减少。甲强龙组和SSF组BBB评分显著高于模型组(P0.05);甲强龙组和SSF组脊髓细胞凋亡率以及脊髓组织中HMGB1、TLR4、NF-κB表达水平显著低于模型组(P0.05);SSF高剂量组BBB评分、脊髓细胞凋亡率以及脊髓组织中HMGB1、TLR4、NF-κB表达水平与甲强龙组相比,差异无统计学意义(P0.05)。结论 SSF对ASCI大鼠神经具有保护作用,这一作用可能是通过调控HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路实现的,为ASCI的临床治疗提供一定的理论基础。     

热毒宁注射液治疗AECOPD的疗效及对TLR4/NF-κB炎症信号通路的影响

目的:观察热毒宁注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的临床疗效及对Toll样受体4(TLR4)/核转录因子κB(NF-κB)炎症信号通路的影响,并探讨其可能作用机制.方法:将72例AECOPD患者随机分为治疗组和对照组,每组各36例.对照组采用西医常规治疗,治疗组在对照组治疗的基础上加用热毒宁注射液治疗.比较2组的综合疗效、中医证候积分、血清TLR4/NF-KB炎症信号通路相关炎症因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、TLR4、NF-κB]水平.结果:总有效率治疗组为91.67％(33/36),对照组为69.44％(25/36),2组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后2组中医证候积分、TNF-α、IL-6、IL-8、TLR4和NF-κB均降低,且治疗组降低幅度更明显,2组比较,差异均有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).结论:热毒宁注射液联合西医常规治疗AECOPD临床疗效颇佳,能有效缓解患者炎症反应,其作用机制可能与抑制TLR4/NF-KB炎症信号通路的激活,减少其下游炎症因子的释放有关.     

针刺对慢性疲劳模型大鼠海马TLR4/NF-κB信号通路及星形胶质细胞的影响

目的：探究针刺对慢性疲劳模型大鼠海马TLR4/NF-κB信号通路及星形胶质细胞的影响。 方法：将SD大鼠分为对照组、模型组、针刺组,模型组和针刺组进行慢性束缚造模,造模后针刺组进行针刺干预。对各组大鼠进行旷场实验观察大鼠行为学变化;RT-PCR检测Tlr4、Nfkb mRNA表达;Western blot检测TLR4、p-NF-κB/NF-κB、MyD88、GFAP蛋白表达;免疫组化技术检测GFAP表达情况;Sholl分析星形胶质细胞突起形态变化。 结果：针刺可改善慢性疲劳综合征（Chronic fatigue syndrome,CFS）大鼠的行为学变化;模型组Tlr4、Nfkb mRNA表达升高,针刺组降低;与对照组相比,模型组TLR4、p-NF-κB蛋白表达升高,针刺组相对模型组TLR4、p-NF-κB蛋白表达降低,差异有统计学意义;与对照组相比,Western blot和免疫组化技术显示模型组GFAP蛋白表达下降,针刺组相对模型组GFAP蛋白表达上调,差异有统计学意义;Sholl分析结果显示模型组星形胶质细胞突起受到抑制,针刺能够修复CFS引起的星形胶质细胞突起抑制。 结论：针刺可以抑制CFS引起的神经炎症同时对星形胶质细胞起到调节作用,可能是其治疗CFS的机制之一。     

TLR4/MyD88/NF-κB信号通路在RA中的作用及中药干预研究进展

TLR4/MyD88/NF-κB作为机体炎症的重要信号通路，参与许多疾病的发生与调控过程。类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，发病机制尚不完全明确，但诸多研究表明，TLRs、NF-κB等炎症信号通路在RA的发生、发展中起着重要的作用，另有研究表明中药可通过影响TLRs、MyD88、NF-κB等信号通路起到调节免疫、调节细胞因子的作用。因此，拟通过分析TLR4/MyD88/NF-κB信号通路在RA发生、发展中的作用，初步探讨中医药通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路治疗RA的研究现状及作用机理，为RA的治疗提供更多的治疗途径。     

基于NF-κB相关信号通路探讨常用中药治疗溃疡性结肠炎研究进展

核转录因子-κB(NF-κB)相关信号通路在溃疡性结肠炎的形成与发展中起到很大的作用。研究显示中药单体及单药可以通过NF-κB信号通路介导减少黏膜炎症反应、抑制肠道上皮细胞凋亡、增强肠道黏膜屏障、调节肠道内菌群丰度等抑制溃疡性结肠炎的发展,但具体的作用机制尚不明确。可能与调节TLR4/NF-κB信号通路、JAK2/STAT3/NF-κB信号通路、PI3K/AKT/NF-κB信号通路、NF-κB/NLRP3信号通路等有关。涉及到的常用药物包括黄连、干姜、鸦胆子、黄芪、肉桂、青黛、雷公藤、黄芩、蒲公英、马齿苋、苦参、青蒿等及其提取物小檗碱、6-姜烯酚、鸦胆子苦醇、黄芪多糖、肉桂醛、雷公藤多苷、黄芩苷、苦参总碱、双氢青蒿素等。故围绕NF-κB相关信号通路对常用治疗UC的中药及其单体作一综述,旨在为进一步深入研究提供思路和参考。     

芒针促进急性脊髓损伤恢复的机制研究

目的:应用改良Allen’s造模法制备大鼠急性脊髓损伤(SCI)模型,观察芒针(elongated needle)对大鼠急性脊髓损伤后促炎性因子表达及神经细胞凋亡的影响,并探讨与NF-κB信号通路的可能作用机制。方法:成年雄性SD大鼠36只,按随机数字表法分为假手术组、模型组、芒针组,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测炎性因子肿瘤环死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)的含量和核转录因子(NF-κB)含量的变化,用原位末端标记法(TUNEL)检测脊髓损伤后神经元细胞凋亡情况,用HE染色观察脊髓组织细胞形态变化。结果:脊髓损伤后7 d,模型组与假手术组比较受损脊髓组织中NF-κB和促炎性因子含量显著升高,且TUNEL凋亡率增加,芒针组大鼠受损脊髓组织中NF-κB和促炎性因子含量及TUNEL凋亡率较模型组显著降低。结论:芒针可抑制NF-κB信号通路的激活,从而降低大鼠急性脊髓损伤后脊髓组织中炎性因子的表达及神经细胞凋亡的发生。     

NF-κB信号通路在推拿促进膝骨性关节炎软骨修复中的作用

推拿作为临床广泛应用的中医外治疗法之一,对膝骨性关节炎(Knee osteoarthritis, KOA)疗效显著,但其作用机制尚不明确。信号通路介导的KOA软骨细胞增殖、凋亡日益被人们关注,与KOA发病机制、靶向治疗的相关研究也逐渐起步。核因子-κB(NF-κB)信号通路在KOA软骨中存在病理性激活,其所介导的炎症反应与软骨细胞凋亡和KOA发病过程密切相关。本文拟从推拿调控炎症反应的角度,探讨其通过抑制NF-κB信号通路病理性激活促进KOA软骨修复的作用机制,为推拿治疗KOA的基础研究提供新的思路。     

滨蒿总黄酮体外抗流感病毒作用及其对TLR3/NF-κB信号通路的影响

目的:观察滨蒿总黄酮体外抗流感病毒作用及对TLR3/NF-κB信号通路的影响。方法:Cytopathic effect (CPE)法观察滨蒿黄总酮0. 125 mg/ml、0. 25 mg/ml体外抗流感病毒的作用; TRIzol法提取总RNA,用RT-qPCR法测定TLR3/NF-κB信号通路靶点和炎症因子的mRNA水平。结果:滨蒿总黄酮在体外对流感病毒甲型、乙型均有明显的抑制作用,随着浓度的增加,抗病毒作用增强,呈量效关系,TI(药物治疗指数)值约为15;进一步实验发现与病毒对照相比,滨蒿总黄酮0. 25 mg/ml可明显下调TLR3/NF-κB信号通路靶点TLR3、NF-κB、IRF3、IRF7 mRNA表达水平,对流感病毒诱导表达的炎症因子IL-6、MCP-1、i NOS、Cox2有明显的干预作用(P <0. 05或P <0. 01)。结论:滨蒿总黄酮通过抑制TLR3/NF-κB信号通路发挥免疫调节作用,从而达到抗流感的效应。     

补肾通脉方对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗术后患者血清TLR4/NF-κB炎性信号通路的影响

目的观察补肾通脉方干预急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后患者的疗效及可能作用机制。方法将96例急性心肌梗死且急诊行PCI术后患者随机分为治疗组和对照组各48例,对照组给予常规治疗,治疗组在常规治疗的基础上,于术后第2天开始加用补肾通脉方口服4周。于治疗前后测定两组患者血清TLR4/NF-κB炎性信号通路相关因子表达,包括白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平及Toll样受体4(TLR4)蛋白、核转录因子κB(NF-κB)蛋白;并于治疗后评价心功能疗效。结果治疗后治疗组心功能疗效总有效率为95.8%,高于对照组的85.4%(P0.05);治疗组与对照组治疗前IL-6、TNF-α水平及TLR4蛋白、NF-κB蛋白水平比较差异无统计学意义(P0.05),治疗后两组IL-6、TNF-α水平及TLR4蛋白、NF-κB蛋白均低于本组治疗前(P0.05),且治疗组低于对照组(P0.05)。结论补肾通脉方对急性心肌梗死PCI术后患者具有心肌保护作用,其机制可能与抑制TLR4/NF-κB炎性信号通路的激活,减少其下游炎症因子TNF-α、IL-6的表达有关。     

独活寄生汤含药血清对大鼠退变软骨细胞TLR4/NF-κB信号通路的影响

目的:观察独活寄生汤含药血清对大鼠退变软骨细胞TLR4/NF-κB信号通路相关调节因子的影响,探讨独活寄生汤治疗骨关节炎的作用机制。方法:建立体外退变软骨细胞模型,分别采用独活寄生汤含药血清(治疗组)和空白血清(模型组),干预24 h后,收集软骨细胞,采用ELISA法检测诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)含量变化;Real-time PCR法检测TLR4、MyD88、TRAF6和NF-κB p65基因表达;Western blot法检测TLR4、MyD88、TRAF6和NF-κB p65蛋白表达。结果:与模型组相比,ELISA结果表明独活寄生汤含药血清可有效降低iNOS、TNF-α和IL-6含量(P0.01);Real-time PCR结果表明独活寄生汤含药血清能抑制TLR4、MyD88、TRAF6和NF-κB p65基因表达(P0.05);Western blot结果与Real-time PCR结果趋势一致,即独活寄生汤含药血清能抑制TLR4、MyD88、TRAF6和NF-κB p65蛋白表达(P0.05)。结论:独活寄生汤可通过调控TLR4/NF-κB信号通路,抑制骨关节炎炎症反应,从而起到治疗骨关节炎作用。     

基于TLR4/MyD88/NF-κB信号通路探讨刺芒柄花素对LPS诱导的大鼠子宫内膜上皮细胞损伤的影响

目的:探讨刺芒柄花素通过调控Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)/核转录因子κB(NF-κB)信号通路对脂多糖(LPS)诱导的大鼠子宫内膜上皮细胞损伤的影响。方法:以LPS诱导大鼠子宫内膜上皮细胞损伤,采用CCK8法检测细胞活性;采用RT-qPCR法检测TLR4过表达效率;流式细胞术检测细胞凋亡;ELISA法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-6含量;Western Blot法检测TLR4/MyD88/NF-κB通路相关蛋白的表达。结果:与空白对照组比较,模型对照组细胞抑制率、细胞凋亡率、炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的含量明显增加,p-P65/P65、p-IκBα/IκBα、MyD88和TLR4蛋白表达明显上调(P<0.05或P<0.01);与模型对照组相比,刺芒柄花素12μmol/L组细胞抑制率、细胞凋亡率、炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的含量明显降低,p-P65/P65、p-IκBα/IκBα、MyD88和TLR4蛋白表达明显下调(P<0.05或P<0.01);TLR4过表达...     

姜黄素基于下调miR210与TLR4/NF-κB信号通路表达对人前列腺癌PC3细胞株凋亡的影响

目的:观察姜黄素是否通过下调miR210表达,抑制TLR4/NF-κB信号通路关键因子表达促进人前列腺癌PC3细胞株凋亡。方法:检测人前列腺PC3细胞荷瘤小鼠肿瘤重量;前列腺癌PC3细胞株培养后以姜黄素10、20、40μmol/L处理48 h, CCK-8法检测PC3细胞株细胞增殖情况;AnnexinV-FITC/PI检测细胞凋亡情况;qRT-PCR检测miR210相对表达量;ELISA检测IL-6和TNF-α含量;Westernblot检测Toll样受体4(TLR4)、核转录因子κB(NF-κB)、B细胞淋巴癌-2(Bcl-2)、Bax蛋白表达及Bcl-2/Bax比值。结果:与荷瘤模型对照组比较,姜黄素50、100、200 mg/kg组显著抑制肿瘤重量,显著升高抑瘤率(P<0.01)。与PC3细胞株模型对照组比较,姜黄素10、20、40μmol/L能明显抑制PC3细胞增殖,增加肿瘤细胞凋亡率,降低Bcl-2/Bax比值,下调miR210表达,下调TLR4、 NF-κB蛋白表达,降低IL-6和TNF-α含量(P<0.05或P<0.01)。结论:姜黄素能抑制PC3细胞增殖,促进其凋亡,减轻裸鼠鼠移植肿瘤重量,机制可能与下调miR210表达后抑制TLR4信号通路,减少炎症因子表达有关。     

虎杖苷对NRK-52E细胞缺血再灌注损伤时TLR-4表达的抑制作用

虎杖苷（polydatin,PD）是传统中药虎杖中提取的第四单体,具有利湿退黄,活血通经等功效。研究发现其对缺血再灌注（ischemia reperfusion,I/R）肾损伤其保护作用,目前虎杖苷在急性缺血性肾损伤中的具体作用尚不完全清楚。该实验通过培养肾小管上皮细胞（NRK-52E）,观察体外缺血再灌注损伤时虎杖苷对大鼠肾小管上皮细胞TLR4受体的干预作用并进一步探讨其对TLR4信号通路的作用机制。将体外培养的NRK-52E细胞采用缺氧复氧的方法,模拟肾I/R损伤过程。在缺氧复氧6 h/24 h时,采用realtime-PCR检测TLR4基因的表达变化,Western blot检测TLR4和NF-κB蛋白水平,ELISA检测炎症因子TNF-α,IL-1β水平。虎杖苷浓度依赖性下调TLR4的mRNA和蛋白表达水平,减少TLR4下游信号分子NF-κB的蛋白表达水平以及炎症因子TNF-α和IL-1β的蛋白表达水平。此外,TLR4阻断剂对缺氧复氧诱导的NRK-52E细胞NF-κB及炎症因子TNF-α和IL-1β的蛋白表达水平有部分抑制作用,虎杖苷可增强这一抑制作用。虎杖苷对NRK-52E细胞TLR4致炎信号通路的负性调节作用,可能是通过干预TLR4表达,影响胞内信号转导途径,抑制NF-κB表达,从而减轻肾脏炎症反应。     

TOLL样受体2、4及其介导的NF-κB信号通路参与类风湿关节炎发病的研究进展

自身免疫激活导致的炎症反应是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)发病的关键。TOLL样受体(toll-like receptors,TLRs)中的TLR2、TLR4及其介导的NF-κΒ信号通路能诱发机体炎症反应、介导炎症因子表达,参与了RA的发病。本文对近年来关于TLR2、TLR4及其介导的NF-κB信号通路参与RA发病的研究进展进行了综述。     

基于TLR4信号通路的中药抗肝脏疾病作用研究进展

肝脏疾病是发生在肝脏的所有疾病的总称。近年来中药在治疗肝脏疾病中有一定优势,其实验研究作用显著或临床应用疗效较好,不良反应较少,呈现了广阔的前景。Toll样受体4(TLR4)信号通路与肝脏疾病息息相关,其抑制机制是通过TLR4介导的信号通路活化核转录因子-κB(NF-κB),抑制白细胞介素-1β(IL-1β),白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的分泌,抑制肝细胞的炎症损伤,进一步抑制了IL-1β,IL-6,TNF-α等对肝星状细胞(HSC)等细胞的激活,其阻断TRL4通路的方式为①抑制TLR4的表达;②抑制TLR4二聚体化;③阻断胞内信号转导,通过作用于衔接蛋白,作用于激酶IL-1受体相关激酶(IRAKs),作用于去泛素化酶锌指蛋白A20(TLRAFst)。通过这几个方面阻断TRL4通路,抑制炎症反应发生,达到抗肝脏疾病的作用。因此,抑制或增强TLR4信号通路或针对TLR4信号通路中某些环节进行干预成为肝病治疗的新策略。目前TLR4信号通路成为中药抗肝脏疾病的靶点之一。本文对近年中药抗TLR4信号通路活化,通过中药单体及有效部位、中药提取物、中药复方等发挥抗肝脏疾病作用的文献进行整理,为下一步中西医治疗肝脏疾病提供重要的指导意义和方向。