BCRP生物学特性与乳腺癌耐药性的形成与逆转

乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是新近发现的耐药相关蛋白,属于ATP结合盒式(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白家族的G亚家族成员,又名ABCG2。BCRP广泛存在于人体组织中,以二硫键连接形成二聚体发挥转运功能。在体外诱导的乳腺癌细胞中BCRP表达明显增强,但在临床样本中表达较不一致。在某些特定的环境下,BCRP可以从胞膜向胞浆内移位。BCRP的底物与P糖蛋白(P-glycopro-tein,P-gp)和多耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)有一定重叠,低氧和低pH值环境可以影响其转运功能。BCRP介导的耐药与Arg482位点密切相关,如何逆转这种作用也成为乳腺癌治疗的新方向。     

多药耐药相关蛋白-2与肿瘤耐药的研究进展

多药耐药（multidrug resistance，MDR）是导致肿瘤患者化疗失败的主要原因之一。在人类耐药肿瘤细胞中，MDR与多种转运蛋白相关，如P-糖蛋白（P-glyeoprotein，P—gP）、多药耐药相关蛋白家族（multidrug resistance—associated proteins，MRPs）和乳腺癌耐药蛋白（breast cancerr esistance protein，BCRP），这些蛋白都属于ATP结合盒（adenosine triphosphatebinding cassette，ABC）膜转运蛋白超家族。     

多药耐药相关蛋白2及其在肿瘤耐药中的研究进展

肿瘤对化疗药物多药耐药是肿瘤治疗失败的重要原因之一。多药耐药的主要原因是由Pgp、多药耐药相关蛋白（MRP）、肺耐药相关蛋白（LRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）等转运蛋白表达异常增高所致。MRP包含9个成员：MRP1-MRP9。多药耐药相关蛋白2（MRP2）是三磷酸腺苷（A1甲）结合盒运载体蛋白家族成员之一，本文就MRP2基因的特性及其在肿瘤耐药中的作用作一综述.     

乳腺癌耐药蛋白的研究进展

乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)是新近发现的一种肿瘤耐药相关蛋白 ,与P gp和多药耐药相关蛋白 (MRP)同属ABC转运蛋白超家族。本文对BCRP的发现、基因转染、结构特点、组织表达和临床意义等方面研究进展进行综述。     

乳腺癌耐药蛋白--肿瘤多药耐药研究新进展

乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP)是近年发现的与肿瘤多药耐药有关的新的药物排出泵。BCRP是含655个氨基酸残基的跨膜蛋白,属于ABC转运蛋白超家族的成员,BCRP仅有6个跨膜区和1个ATP的结合位点,故被称为不完整转运分子,推测BCRP通过组成同二聚体或异二聚体构成跨膜通道而发挥功能,过表达BCRP的肿瘤细胞株对米托蒽醌,阿霉素,柔红霉素,鬼臼乙叉甙,拓扑替康,CPT－11等产生交叉耐药,而对长春新碱,紫杉醇无交叉耐药,GF120918和Fumitremorgin C能有效逆转过表达BCRP的肿瘤细胞株的耐药性,并与细胞内药物蓄积量呈正相关,人体正常组织中胎盘合体滋养层细胞,小肠和结肠粘膜上皮细胞,胆小管膜,乳腺小叶及血管内皮细胞和干细胞均能检测到BCRP的表达,推测BCRP具有抑制消化道吸收某些外源性物质（包括抗癌药和有毒物质）,参与形成胎盘屏障等生理功能,BCRP与急性髓性白血病,非小细胞肺癌,乳腺癌等多种肿瘤的临床化疗敏感性有关。     

乳腺癌耐药蛋白在癌组织中的表达及临床意义

背景与目的:乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是新发现的多药耐药相关的膜转运蛋白,了解耐药蛋白在乳腺癌组织中的表达,对乳腺癌患者的治疗是有重要意义。我们研究了BCRP在乳腺癌组织中的表达以及它在乳腺癌化疗指导中的潜在意义,评估其在判断乳腺癌化疗敏感性中的作用。方法:应用流式细胞术检测31例原发乳腺癌组织中BCRP的表达,并分析其与临床病理特征的关系及对预后的影响。结果:BCRP在乳腺癌组织中的表达(0.282581±0.183686)与正常对照组(0.03125±1.000905)比较差别有非常显著性(P<0.01)。乳腺癌组织BCRP与ER、PR、c-erb-B-2、EGFR阴阳性值均数的比较,以及腋淋巴结无转移、腋淋巴结转移组之间BCRP表达值差均无显著性。结论:BCRP在乳腺癌组织中具有一定的表达水平,是独立于ER、PR、c-erb-B-2、EGFR的细胞膜蛋白。BCRP高表达者采用表阿霉素为辅的联合化疗可取得满意结果。     

乳腺癌耐药蛋白在乳腺癌组织中的表达及与预后关系

目的研究乳腺癌耐药蛋白（Breast cancer resistance protein,BCRP）在乳腺癌组织中的表达,评估其在乳腺癌预后中的作用。方法采用免疫组织化学方法（Immunohistochemistry,IHC）检测47例手术切除的乳腺癌组织中BCRP的表达,并分析其与临床、病理特征的关系及对预后的影响。结果（1）BCRP在乳腺癌组织中的阳性表达率为55．3％（26／47例）,其中高表达者13例（27．7％）;（2）激素受体阳性者BCRP表达水平明显高于激素受体阴性者（P〈0．05）,BCRP表达与月经状况、肿瘤大小、腋淋巴结转移和组织分级均无关（P〉0．05）;（3）Kaplan—Meier生存分析结果表明BCRP和无病生存期相关（P〈0．05）,但和总生存期无关（P〉0．05）;（4）Cox单因素分析显示肿瘤大小和BCRP表达与无病生存期明显相关（P〈0．05）,而肿瘤大小和总生存期也明显相关（P〈0．05）;在多因素分析中BCRP表达仅和无病生存期明显相关,此外腋淋巴结转移与无病生存期和总生存期均明显相关（P〈0．05）。结论BCRP在乳腺癌组织中具有较高的表达水平,但与乳腺癌患者预后无关。     

乳腺癌组织中BCRP的表达与新辅助化疗疗效的关系

目的 探讨原发性乳腺癌组织中乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）的表达与新辅助化疗疗效的相关性。方法 采用免疫组织化学MaxVisionTM一步法检测84例原发性乳腺癌组织中BCRP的表达,结合新辅助化疗后临床疗效及术后病理组织学Miller&Payne（MP）分级,分析BCRP的表达与新辅助化疗疗效及相关病理指标的相互关系。结果 （1）原发性乳腺癌组织中BCRP的阳性表达率为71.43%。（2）BCRP的表达水平与新辅助化疗临床疗效有关,新辅助化疗后获得cCR组患者BCRP表达水平明显低于SD+PD组和cPR组,三组间BCRP表达水平的差异有统计学意义（χ2=9.779,P=0.008）。（3）BCRP的表达水平与新辅助化疗后组织学反应有关,组织学显著反应组（病理反应4~5级）BCRP的表达水平明显低于组织学非显著反应组（病理反应1~3级）,差异有统计学意义（χ2=8.649,P=0.003）。（4）BCRP的表达水平与新辅助化疗后残余阳性腋窝淋巴结的个数正相关（r =0.518,P=0.000）。结论 BCRP在原发性乳腺癌组织中有一定程度的表达,BCRP的表达水平可以预测新辅助化疗的临床疗效及组织学反应,BCRP的表达水平与新辅助化疗后残余阳性腋窝淋巴结的个数正相关,BCRP可以作为判断患者化疗效果及预后指标之一。     

多药耐药相关蛋白2及其在肿瘤耐药中的研究进展

肿瘤对化疗药物多药耐药是肿瘤治疗失败的重要原因之一.多药耐药的主要原因是由PgP、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)、乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)等转运蛋白表达异常增高所致.MRP包含9个成员:MRP1-MRP9.多药耐药相关蛋白2(MRP2)是三磷酸腺苷(ATP)结合盒运载体蛋白家族成员之一,本文就MRP2基因的特性及其在肿瘤耐药中的作用作一综述.     

乳腺癌耐药蛋白的研究进展

乳腺癌耐药蛋白(BVRP)是新近发现的一种肿瘤耐药相关蛋白．与P-gp和多药耐药相关蛋白(MRP)同属ABC转运蛋白超家族。本文对BCRP的发现、基因表达特征、与造血干细胞分化的关系、转运底物及其耐药逆转和临床意义等方面的研究进展进行综述。     

HepG2 细胞系CD133+细胞对多柔比星的抗性及其机制

[摘要] 目的: 探讨HepG2 中CD133+细胞对多柔比星（doxorubicin,DOX）的抗性及其作用机制。方法: 通过磁珠分选实验对HepG2 细胞中CD133+细胞进行分选,流式细胞术检测CD133+细胞阳性率,MTT法检测CD133+细胞对DOX诱导凋亡的抗性,免疫荧光实验检测DOX处理各组细胞后P65 激活转运情况,qRT-PCR检测各组细胞乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP) mRNA表达水平;Western blotting 检测CD133+细胞凋亡相关蛋白的表达。结果: 磁珠分选可以高效地富集HepG2 细胞中CD133+细胞。与CD133-细胞相比,CD133+细胞对DOX具有更强的抗性（P<0.05）;与CD133-细胞、HepG2 细胞相比,CD133+细胞中P65 激活速度与表达水平明显提高（均P<0.05）;CD133+细胞中BCRP mRNA表达水平明显高于CD133-细胞和HepG2 细胞（均P<0.05）;与HepG2、CD133-组相比,CD133+细胞组Bax 和p53 蛋白表达水平显著减少、Bcl-2 和Survivin 蛋白表达量显著增加（P<0.05 或P<0.01）。结论: HepG2 细胞中CD133+细胞亚群对DOX 高耐药性的分子机制在于高表达存活相关蛋白NF-κB、Bcl-2、Survivin以及耐药性转运蛋白BCRP,而低表达促凋亡相关蛋白p53、Bax。     

乳腺癌上皮-间质转化后引发BCRP介导的多药耐药的研究

背景与目的:研究发现肿瘤的侵袭浸润和转移增强是上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)所致,而EMT的发生也与肿瘤细胞多药耐药现象的发生密切相关.本研究通过分析乳腺癌组织和细胞中EMT与乳腺癌耐药蛋白表达的相关性,探讨EMT对乳腺癌中乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistant protein, BCRP)介导多药耐药的影响.方法:免疫组织化学方法检测乳腺癌组织中Snail、BCRP的表达:构建Snail真核表达载体pCDNA3.1-Snail,转染至MCF-7细胞,采用免疫荧光、Western blot、Real-time PCR检测转录抑制因子snail、上皮标志物E-钙粘素、间质标志物vimentin以及多药耐药蛋白BCRP的表达;MTT法检测细胞对米托蒽醌的耐药指数.结果:免疫组化结果显示乳腺癌组织中Snail、BCRP的表达呈显著相关:免疫荧光、Western blot、Real-time PCR显示与亲本MCF-7细胞相比,转染Snail后的MCF-7细胞中E-cadherin表达水平明显降低,而snail、vimentin和BCRP的表达水平明显增加;MTT结果显示细胞对米托蒽醌的耐药指数增加至9.93.结论:转染snail真核表达载体pCDNA3.1-snail可使乳腺癌MCF-7细胞发生EMT, 并导致细胞中BCRP表达增加,引发BCRP介导的多药耐药.     

乳腺癌组织中四种耐药相关蛋白的表达及其临床意义

目的:研究包括P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)、多药耐药相关蛋白-1(Multidrug resistance-associated protein1,MRP1)、肺耐药相关蛋白(Lung resistance-related protein,LRP)和乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP)在乳腺癌组织中的表达,并评估其在乳腺癌预后中的作用。方法:采用免疫组织化学方法检测50例经手术切除的乳腺癌组织中PGP、MRP1、LRP和BCRP的表达,并分析其与临床、病理特征的关系及其对预后的影响。结果:(1)各种耐药蛋白在乳腺癌组织中均有不同程度的表达,PGP、MRP1、LRP和BCRP的表达率分别为82·0%(41/50)、86·0%(43/50)、80·0%(40/50)和58·0%(29/50);(2)除MRP1表达与淋巴结转移状况有关以及BCRP表达与激素受体有关外(P<0·05),PGP、MRP1、LRP和BCRP表达与月经状况、肿瘤大小、淋巴结转移、组织分级和激素受体状况均无关(P>0·05);(3)Kaplan-Meier生存分析结果表明PGP、MRP1、LRP和BCRP表达均与无病生存期明显相关(P<0·05),但只有PGP表达与总生存期显著相关(P<0·01),而MRP1、LRP和BCRP表达与总生存期无关(P>0·05);(4)Cox多因素分析中,肿瘤大小和腋淋巴结转移与无病生存期和总生存期明显相关(P<0·05),但PGP表达仅与总生存期明显相关(P<0·05)。结论:乳腺癌组织中具有多种耐药蛋白的过度表达,其中PGP有可能成为判断乳腺癌患者预后的独立指标。     

β-榄香烯对MCF-7／ADM细胞株中乳腺癌干细胞作用的初步研究

目的探讨乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF-7／ADM与阿霉素敏感细胞株MCF-7／S中乳腺癌干细胞（BCSCs）含量及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）表达的差异,观察中药β-榄香烯（β-ELE）对BCSCs及BCRP和P-gp表达的影响。方法 应用无血清细胞培养法培养MCF-7／ADM和MCF-7／S细胞株,形态学观察不同细胞株无血清细胞球培养的成球率,RT PCR检测两种细胞株中BCRP和P-gp的mRNA水平,流式细胞仪检测BCRP和P-gp的阳性表达率及CD44+CD24^-／low细胞比例。应用15μg/ml β-ELE作用MCF-7/ADM细胞株48h后,检测细胞成球率及BCRP、P-gp基因与蛋白表达的变化。结果 与MCF-7／S细胞比较,MCF-7／ADM细胞的成球率及BCRP、P-gp mRNA水平较高。MCF-7／ADM细胞中BCRP和P-gp蛋白的阳性表达率分别为（77.78±9.55）％和（32.33±5.12）％,CD44+CD24-／low细胞比例为（64.79±11.78）％,均高于MCF-7／S细胞的（3.97±1.51）％、（14.26±2.51）％和（18.79±3.28）％,差异均有统计学意义（P＜0.01）。β-ELE能明显抑制MCF-7／ADM细胞的成球率及BCRP、P-gp基因与蛋白的表达（P＜0.01）。结论 MCF-7／ADM是BCSCs相对富集的一种耐药细胞株且高表达BCRP和P gp,β-ELE能够抑制MCF-7／ADM细胞中BCSCs比例及其成球率,并降低耐药蛋白的表达。     

乳腺癌组织多药耐药相关蛋白表达及其与化疗疗效的相关性研究

目的:探讨乳腺癌组织中多药耐药蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药蛋白(LRP)的表达及其与乳腺癌化疗疗效的关系。方法:免疫组化法检测126例乳腺癌和42例癌旁组织中P-gp、BCRP和LRP蛋白的表达。结果:乳腺癌组织中P-gp、BCRP及LRP阳性表达率分别为41.26%(52/126)、38.89%(49/126)和65.87%(83/126),明显高于癌旁组织的14.28%(6/42)、16.67%(7/42)和19.05%(8/42),χ2值分别为10.147、7.020和27.820,P<0.05;5年内复发转移和无复发转移者P-gp阳性表达率差异有统计学意义(P=0.001),BCRP及LRP阳性表达率差异均无统计学意义,P>0.05。5年总生存率及无病生存率P-gp和BCRP阴性表达者明显高于阳性,χ2值分别为24.17、4.43、12.13和4.22,P值均<0.05;伴有2及3个耐药相关蛋白共表达的乳腺癌患者5年无病生存期及总生存期均较1或3个者明显缩短,χ2值分别为7.43和14.30,P值均<0.05。结论:P-gp、BCRP和LRP均参与了乳腺癌多药耐药,P-gp阳性...     

乳腺癌干细胞多药耐药基因的表达及意义

目的：探讨乳腺癌干细胞和乳腺癌分化细胞多药耐药基因MDR1、BCRP的表达和意义。方法：采用流式细胞分选技术从人乳腺癌原代组织和MCF-7细胞中分离出乳腺癌干细胞,实时PCR技术测定不同亚群细胞的MDR1和BCRP表达情况。结果：与乳腺癌分化细胞相比,乳腺癌干细胞MDR1和BCRP的表达明显增强（P〈0.01）,并且在化疗后干细胞比例也明显增加（P〈0.01）。结论：和乳腺癌分化细胞相比,乳腺癌干细胞能通过高表达多药耐药基因具有更强的化疗耐药能力,是乳腺癌化疗失败和复发的关键因素之一。     

miR-155对乳腺癌细胞增殖、凋亡及耐药蛋白表达的调控作用研究

目的 探讨microRNA-155（miR-155）对乳腺癌MCF-7细胞增殖、凋亡及乳腺癌耐药相关蛋白表达的调控作用。方法 采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）法检测MCF-7细胞和人乳腺正常上皮细胞中miR-155的表达水平。将MCF-7细胞分为4组：对照组、空转染组、抑制（转染miR-155 inhibitor）组和过表达（转染miR-155 mimics）组,采用qRT-PCR检测转染24、48、72及96 h后各组的转染效果,噻唑蓝（MTT）法检测各组转染24、48、72及96 h的增殖能力,采用流式细胞仪PI／Annexin V双染色法检测各组转染24、48 h后的凋亡率,Western blotting法检测各组转染48 h后乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、P-糖蛋白（P-gp）及多药耐药相关蛋白1（MRP1）的表达水平。结果 乳腺癌MCF-7细胞中的miR 155水平高于人乳腺正常上皮细胞（P＜0.05）,且转染miR-155 inhibitor或mimics可呈时间依赖的方式降低或升高MCF-7细胞的miR-155水平（P＜0.05）。与对照组相比,抑制组转染后的细胞增殖率及BCRP、P-gp和MRP1的表达水平均降低,凋亡率升高（P＜0.05）;而过表达组的细胞增殖率及BCRP、P gp和MRP1的表达水平均升高,凋亡率降低（P＜0.05）。结论 MCF-7细胞中miR-155呈高表达,下调miR-155表达可抑制其增殖及耐药相关蛋白的表达,同时诱导凋亡。     

环氧合酶-2和乳腺癌耐药蛋白在非霍奇金淋巴瘤中表达的意义

 目的　探讨非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者淋巴瘤细胞中环氧合酶-2（COX-2）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）表达的相关性及其意义。方法　应用半定量反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）的方法,以β-actin 作为内对照,检测 61例 NHL患者和10例反应增生性淋巴结患者（对照组）淋巴结组织的BCRP mRNA 表达;应用免疫组织化学SP法对 61例 NHL患者和10例对照组淋巴结组织COX-2检测。结果　COX-2和BCRP在NHL中表达的阳性率分别为50.8 %（31／61）和45.9 %（28／61）,明显高于对照组（P＜0.05）。COX-2和BCRP在NHL中的表达呈正相关（χ2＝8.795,r＝0.355,P＜0.05）。COX-2和BCRP在NHL中的表达与临床、病理因素,如年龄、性别、国际预后指数（IPI）、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白及Ann Arbor分期等无明显相关性（P＞0.05）,但BCRP与化疗疗效明显相关。结论　BCRP可能在NHL多药耐药中发挥重要作用,有助于化疗疗效的评估及疾病预测; COX-2与NHL的多药耐药密切相关,COX-2抑制剂的使用, 可能有助于提高患者对药物的敏感性。     

乳腺癌耐药蛋白在乳腺癌组织中的表达及其与预后的关系

目的:研究乳腺癌耐药蛋白(BCRP)在乳腺癌组织中的表达,评估其在乳腺癌预后中的作用。方法:采用免疫组织化学方法(IHC)检测60例手术切除的乳腺癌组织中BCRP的表达,并分析其与临床病理特征的关系及对预后的影响。结果:①BCRP在乳腺癌组织中的阳性表达率为35%(21/60例);②腋淋巴结或激素受体阳性者BCRP表达水平显著高于腋淋巴结阴性者和激素受体阴性者(P<0.05),BCRP表达与年龄、月经状况、肿瘤大小和组织学分级均无关(P>0.05);③Kaplan-Meier生存分析结果表明BCRP表达与无病生存期显著相关(P<0.05),但和总生存期无关(P>0.05);④Cox单因素和多因素分析都显示肿瘤大小、淋巴结转移和雌激素受体(ER)与无病生存期和总生存期显著相关(P<0.05),另外孕激素受体与总生存期(P<0.05)显著相关。结论:BCRP在乳腺癌组织中具有一定的表达水平,与乳腺癌患者的无病生存期有关,而与总生存期无关。     

乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)的研究进展

肿瘤细胞产生的多药耐药特性严重影响癌症的化疗疗效,研究肿瘤细胞耐药相关蛋白的生理功能及其对药物的转运机制,寻找高效的多药耐药蛋白抑制剂是提高肿瘤化学治疗效果的重要途径.乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)是介导肿瘤细胞耐药的一种重要蛋白,在肿瘤细胞多药耐药的形成中起关键作用,本文就BCRP/ABCG2蛋白的结构特点、生理功能、在多药耐药中的作用及其抑制剂等方面作一综述.