Bcr-Abl激酶抑制剂尼罗替尼的药理与临床评价

慢性粒细胞性白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph ALL),是由Bcr-Abl癌基因引起的.伊马替尼能抑制Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶活性,是一种有效的治疗慢性期CML的药物,但由于其耐药点突变,使加速期或急变期CML和Ph ALL患者常常复发.尼罗替尼是第2代Bcr-Abl激酶抑制剂,效果比伊马替尼强20倍,对伊马替尼耐药和不能耐受的患者(T3151除外)有广泛的活性.Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明,尼罗替尼对伊马替尼耐药或不能耐受的CML患者仍能获得血液学和细胞遗传学的缓解.现对尼罗替尼的药理作用、药动学、药物相互作用、安全性进行综述.     

伊马替尼治疗Ph染色体阳性慢性粒细胞白血病的临床观察

目的:评价酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗Ph染色体阳性慢性粒细胞白血病的有效性及安全性。方法:90例慢性粒细胞白血病患者,其中慢性期67例,非慢性期23例(加速期14例,急变期9例),每天应用剂量分别为400,600mg。每周复查血常规,每3个月进行骨髓象及细胞遗传学检查,根据血象和骨髓象调整剂量。结果:观察截止时,84例(93.3%)获得血液学完全缓解;68例可评价遗传学效应,35例(51.5%)发生主要遗传学效应(慢性期30例,加速期3例,急变期2例),其中31例(88.6%)为遗传学完全缓解(慢性期27例,加速期2例,急变期2例)。11例(12.2%)患者发生严重白细胞和/或血小板减少,但可通过调整剂量控制。严重非血液学不良反应发生较少。结论:伊马替尼治疗Ph染色体阳性慢性粒细胞白血病患者疗效较好,可获得较高的完全血液学缓解率和主要细胞遗传学缓解率,起效迅速,且不良反应较少,可耐受或自行消失。     

伊马替尼治疗常规化学治疗失败的进展期慢性粒细胞白血病21例

目的:观察伊马替尼治疗常规化学治疗(化疗)失败的进展期慢性粒细胞白血病(CML)的有效性及不良反应。方法:21例病人在常规化疗无效后服用伊马替尼,其中加速期4例,急变期17例,起始剂量400 mg·d~(-1),无明显不良反应后改为600 mg·d~(-1)。结果:所有病人服用伊马替尼后,白细胞、血小板及幼稚细胞均明显下降,与服药前比较差异非常显著(P<0.01)。除1例因败血症死亡,2例病人骨髓部分缓解外,其余病人服药后7～45d均达到血液学完全缓解。伊马替尼对白细胞影响较明显,部分病人出现恶心、呕吐等消化道症状及眼睑水肿、肌痛等不良反应。结论:伊马替尼治疗常规化疗失败的难治性CML有较高的血液学缓解率,服用方便,效果好,不良反应轻。     

伊马替尼联合三氧化二砷治疗进展期慢性粒细胞性白血病疗效观察

目的观察伊马替尼联合三氧化二砷治疗慢性粒细胞性白血病（CML）进展期的疗效和安全性。方法20例CML患者均予伊马替尼联合三氧化二砷治疗,常规体检,用药后血液学取得完全缓解后择期复查骨髓、Ph染色体和（或）bcr／abl基因。结果随访结束时,血液学完全缓解率20％（4／20）,部分缓解率25％（5／20）,总有效率45％,绝大多数为轻度不良反应,多可耐受。结论伊马替尼联合三氧化二砷治疗进展期CML有效、安全,但远期疗效需进一步观察。     

甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗晚期慢性粒细胞性白血病的临床疗效观察

目的:探讨甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗晚期慢性粒细胞白血病的临床疗效及不良反应情况。方法:对我院近年来应用甲磺酸伊马替尼治疗的29例晚期慢性粒细胞白血病患者的临床资料进行回顾性分析,并记录治疗过程中各时间点血常规、骨髓细胞形态学检查、细胞遗传学检查情况,对临床疗效及不良反应进行评价。结果:急变期CML患者血液学缓解率为28.6%,完全细胞遗传学缓解率为0,均明显低于加速期CML患者的73.3%和26.7%,差异均有统计学意义。治疗过程中血液学不良反应主要以白细胞,血小板减少多主,非血液学不良反应可有恶心、呕吐、水肿、骨骼肌酸痛、乏力、头昏、头痛、皮疹等。结论:甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期急变期患者疗效好,不良反应少,可耐受且加速期疗效优于急变期。     

达沙替尼治疗伊马替尼耐药的 BCR／ABL阳性白血病

目的评价达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病的疗效和安全性。方法对9例伊马替尼耐药的慢性髓系白血病（CML）或Ph阳性急性淋巴细胞白血病（Ph＋ALL）患者,给予达沙替尼100～140 mg·d-1口服治疗,评估疗效和耐受情况。结果 9例伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病,2例CML-CP患者均获得CHR,1例达CCyR;5例CML-BC患者中4例获得CHR和PCyR,1例NR;2例Ph＋ALL患者中1例检测到E255V突变,采用达沙替尼治疗达CHR和PCyR,1例诱导缓解时,同时行VDP方案化疗,继发严重感染死亡。结论达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病患者可获得血液学甚至细胞遗传学缓解,且耐受性好。     

新型抗肿瘤药物依曼替尼布

依曼替尼布是一种新型的 2 苯胺基嘧啶类酪氨酸激酶抑制药 ,用于α 干扰素治疗失败后的慢性髓样白血病 (CML)慢性期病人、加速期病人、急变期病人的治疗。临床研究表明该药对病人血液学缓解及主要细胞分化缓解显著     

小剂量伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病急变期患者的临床疗效

目的　评价小剂量伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病急变期 (CML -BC)的有效性和安全性。方法　 8例经α -干扰素、羟基脲联合治疗 (部分结合阿糖胞苷 )发生急变的CML患者 ,口服伊马替尼 2 0 0～ 30 0mg·d-1,维持治疗 18～ 94周。结果　血液学完全缓解 4例 ,部分缓解 2例。细胞遗传学主要缓解 2例 ,改善 2例。不良反应少且耐受好。结论　小剂量伊马替尼对α-干扰素、羟基脲等联合治疗失败的CML -BC具有较好的近期血液学和细胞遗传学效应 ,远期疗效有待进一步观察。     

伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病患者的临床疗效

目的观察应用伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病患者的临床疗效。方法选取2010年6月至2015年6月来本院治疗的86例粒细胞性白血病患者实施分析,所有患者均针对其分期类型给予伊马替尼治疗,观察不同分期患者在经伊马替尼治疗后的疗效评估。结果患者在慢性期、加速期及急变期的完全细胞遗传学缓解(CCy R)率、主要分子学缓解(MMo R)的结果有显著差异(P<0.05),慢性期患者59均实现完全血液学缓解(CHR),4例未实现;慢性期患者中,低危组血液学反应、细胞遗传学反应及分子学反应缓解率上均明显优于中、高危组。三组存在显著差异(P<0.05),统计学有意义。结论对慢性粒细胞性白血病患者实施伊马替尼治疗具有临床价值。     

FTY720:治疗急变期慢性髓样白血病和费城染色体阳性淋巴细胞白血病的新选择

BCR-ABL癌蛋白过度的激酶活性可导致慢性髓样白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph1ALL)的发生和恶化。多数CML急变期(CML-BC)患者和Ph1ALL患者对ABL抑制剂(如伊马替尼、达沙替尼)耐药。Perrotti等发现,应用FTY720可再活化肿瘤抑制蛋白磷酸酶(PP2A),从而诱导CML-B     

伊马替尼与干扰素联合治疗慢性粒细胞白血病的疗效分析

目的:探讨伊马替尼与干扰素联合化疗治疗慢性粒细胞白血病(CM L)的疗效。方法:2004年6月—2009年7月新诊断的58例Ph染色体阳性CM L慢性期患者,随机分为伊马替尼组和干扰素联合化疗组,比较两组临床疗效。结果:两组总有效率差异无统计学意义(P>0.05);伊马替尼组完全血液学缓解率,完全细胞遗传学缓解率、完全分子学效应率、5年总生存率均明显高于干扰素联合化疗组(P<0.05)。结论:伊马替尼和干扰素联合化疗都可作为CM L慢性期的有效治疗方法,应依据不同情况实施个体化治疗。     

格列卫治疗15例慢性粒细胞性白血病的临床疗效观察

目的：观察格列卫治疗对干扰素耐药的慢性粒细胞白血病（CML）患者的疗效及不良反应。方法：15例慢性期CML给予格列卫400mg/d口服,30d为一疗程,同时以同期住院接受传统方法治疗的CML患者为对照,观察格列卫对CML患者的血液学及遗传学缓解率,并记录不良反应。结果：15例患者有4例（26.7%）获得CHR;3例（20%）获得PHR;3例（20%）缓解后复发;5例（33.3%）无缓解。15例患者中3例（20%）获得遗传学完全缓解;4例（26.7%）获主要遗传学缓解,其中1例（6.7%）在3个月后复发。15例CML患者随访中位数时间3个月的总生存率为98%,随访中位数时间12个月的总生存率45%。结论：研究结果提示格列卫对传统药物治疗失败的慢粒患者有较高的血液学及遗传学缓解率。     

伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病慢性期临床疗效观察

目的：分析甲磺酸伊马替尼（IM）治疗慢性髓系白血病（CML）慢性期的临床疗效及影响疗效的因素。方法随访观察74例 CML 慢性期患者,IM中位治疗剂量为400（200～600）mg·d －1,评估其临床疗效,总生存时间和疾病无进展生存时间,并对相关疗效影响因素进行分析。结果中位随访时间为20（6～72）个月,累积达到血液学缓解（CHR）为98．6％,血液学中位缓解时间1（1～3）月;63例（85．1％）达到主要细胞遗传学缓解（MCyR）,中位达 MCyR 时间为9（5～24）个月;53例（71．6％）达完全细胞遗传学缓解（CCyR）,41例（55．4％）达到主要分子生物学缓解（MMR）;6例（8．1％）达到完全分子生物学缓解（CMR）;初治组及复治组应用 IM治疗后 CHR 及 MCyR 差异无统计学意义,但 CCyR 及 MMR 差异均有统计学意义（P ＜0．016）;由 EUTOS 评分区分的低危组与高危组应用 IM治疗后 CHR 差异无统计学意义,但 MCyR、CCyR 及 MMR 差异均有统计学意义（P ＜0．020）;其中初治组与复治组及 EUTOS 评分低危组与高危组 OS 差异无统计学意义,但其 PFS 差异均有统计学意义（P 分别为0．021和0．004）。结论IM用于 CML 慢性期患者治疗可获得极高的血液学缓解率和较高细胞遗传学缓解率,不良反应少,提高了患者生存质量,延长患者的生存时间;在 CML 确诊早期应用可提高疗效,IM治疗前时间大于6个月或EUTOS 评分高危组可影响 IM疗效。     

伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果研究

目的：观察伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床效果及安全性。方法慢性期（CML-CP）患者IM中位剂量为400 mg/d,加速期（CML-AP）患者中位剂量为600 mg/d,对于急变期（CML-BP）患者采用IM＋HAG联合治疗方案即IM 600 mg/d联合高三尖杉酯碱2 mg/d,阿糖胞苷25 mg,1次/12 h,粒细胞集落刺激因子200μg/m2。治疗过程中根据患者血常规和药物不良反应严重程度及时调整药物剂量或暂停用药。治疗初期每周复查血常规,治疗3个月后每月复查,治疗期间3~6个月复查髓细胞形态学、染色体核型及BCR-ABL融合基因。结果CML-CP患者治疗3、12个月后的完全血液学缓解率、完全细胞遗传学缓解率、主要细胞遗传学缓解率、完全分子学缓解率与CML-AP,CML-BP比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。 CML-CP患者1、2、4年疾病无进展生存率及总体生存率与CML-AP、CML-BP比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 IM治疗CML具有较好的效果及安全性,特别对于CML-CP患者的治疗可获得较高的细胞遗传学与分子学缓解,总体生存期得到延长,而对于CML-AP、CML-BP患者的治疗远期疗效不甚理想。     

Relationship between elevated levels of the alpha 1 acid glycoprotein in chronic myelogenous leukemia in blast crisis and pharmacological resistance to imatinib (Gleevec) in vitro and in vivo

The Abl tyrosine kinase inhibitor imatinb is becoming a standard for the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML). However, Bcr-Abl gene mutations have been reported mainly in relapsing or resistant patients. In primary resistant patients, only few mutations have been documented so far, suggesting alternative mechanisms. We aimed to investigate if alpha 1 acid glycoprotein (AGP), an acute phase drug binding protein, could be a biological marker for pharmacological resistance to imatinib in nine patients in acute phase CML. All patients (3/3) with high AGP dosages (2.31+/-0.17 mg/mL; normal values, 0.5-1.3mg/mL) were primary resistant to imatinib whereas an early clinical response was observed for the six patients with normal AGP levels (1.13+/-0.2mg/mL). No mutation in the adenosine triphosphate domain of Abl were detected before the initiation of imatinib therapy. By using in vitro tests combining various imatinib concentrations (1-10 microM) with purified human AGP (1 and 3 mg/mL), we demonstrate that imatinib-induced apoptosis of K562 or fresh leukemic CML cells is abrogated or reduced. The same effect was observed using sera from donors with high AGP levels (1.9-3.28 mg/mL). In patients with CML in blastic phase, AGP levels could reflect pharmacological resistance to imatinib, suggesting that increased dosage of imatinib or the use of a competitor to drug binding should be recommended to optimize the therapeutic effect of the drug.     

Roots of imatinib resistance: A question of self-renewal?

The BCR-ABL-fusion gene is critical for the development of chronic myeloid leukemia (CML) and BCR-ABL positive acute lymphatic leukemia (Ph+ ALL). Blocking BCR-ABL by the ABL tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (IM, Gleevec) is clinically highly efficient. Treatment response is unfortunately compromised by the emergence of IM resistance, which is regularly seen in accelerated and blastic phase of CML (CML-AP/BP) and in Ph+ ALL. BCR-ABL kinase domain mutations are then considered the causative mechanism of IM resistance, because 50-60% of the IM resistant patients harbour such mutations. In contrast, IM resistance arises very rarely in patients that are treated with IM in early chronic phase of CML. This implies that BCR-ABL independent factors such as the cellular context of BCR-ABL expression and stage of disease decisively control the evolution of IM resistance. In line with this, novel Abl-kinase inhibitors such as dasatinib (DA) or nilotinib (NI) - although capable of inhibiting most of the BCR/-BL kinase mutants - still often fail to overcome resistance and do mostly not induce durable cytogenetic responses in IM resistant CML-AP/BC and Ph+ ALL patients. On the basis of available evidence it is proposed here that alternative genetic aberrations, which synergize with BCR-ABL to enable leukemic self-renewal are of causal importance for the evolution of clinical kinase inhibitor resistance. Kinase mutations may in turn reflect clonal variants of cells that emerge on the basis of an already existing IM resistant and self-renewing leukemic cell population. This model has clinical implications as it implies that even highly potent Abl-kinase inhibition can not target the genetic basis of IM resistance and will also not resolve the problem of Abl-kinase inhibitor resistance.     

Resistance to imatinib (Glivec): update on clinical mechanisms.

Imatinib mesylate, an orally administered 2-phenylaminopyrimidine derivative that inhibits BCR/ABL tyrosine kinase activity, has shown great promise in the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML). This small molecule, tyrosine kinase inhibitor, has also been shown to be effective against metastatic gastrointestinal stromal tumors (GISTs) expressing the stem cell factor (SCF) receptor kit. However, the threat of resistance in patients has prompted investigators to uncover the mechanisms whereby malignant cells develop resistance to imatinib, and has also led to the establishment of strategies designed to over-ride imatinib resistance. Here, we provide a comprehensive overview of the effectiveness of imatinib in the treatment of chronic, accelerated and blast crisis-phase CML, Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lymphoid leukemia (ALL) and metastatic GIST. Established mechanisms of resistance to imatinib are discussed, as are novel therapeutic approaches to improving drug responsiveness by reversing development of imatinib resistance in patients.