拉米夫定和阿德福韦酯抗乙型肝炎病毒耐药位点检测及临床意义

目的对应用拉米夫定或阿德福韦酯治疗后耐药的慢性乙型肝炎患者给予联合治疗,观察治疗前后乙型肝炎病毒（HBV）变异模式的变化及对疗效的影响。方法在142例对拉米夫定耐药患者中,给予72例拉米夫定联合阿德福韦酯、70例给予恩替卡韦联合阿德福韦酯冶疗,在72例对阿德福韦酯耐药患者中,给予36例联合拉米夫定、另36例联合恩替卡韦治疗,各组均治疗48 w,测定和比较治疗前后所有患者HBV DNA聚合酶逆转录区相关变异位点变化。结果在拉米夫定初治发生耐药的患者中,发生M204V和IL180M变异率分别为98.6%（140/142）和56.3%（80/142）,接受拉米夫定联合阿德福韦酯治疗患者HBV DNA阴转率为86.1%,与恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗患者（97.1%）比,无显著性差异;在阿德福韦酯初治发生耐药的患者中,A181V和N236T变异频率分别为63.9%（46/72）和52.8%（38/72）,接受阿德福韦酯联合拉米夫定治疗患者HBV DNA阴转率为52.8%,显著低于阿德福韦酯联合恩替卡韦组（77.8%,P〈0.05）;在阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的36例患者中,19例（52.8%）HBV DNA阴转,在阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗的36例患者中,28例（77.8%）患者HBV DNA阴转,差异具有显著性（x2=4.963,P〈0.05）。结论以rtM204变异为主的拉米夫定耐药在联合阿德福韦酯进行挽救治疗后疗效确定;以rtA181变异为主的阿德福韦酯耐药患者在接受阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗后的疗效优于联合拉米夫定。     

恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效观察

目的观察恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效和安全性。方法选取昆山市人民医院2011年5月至2013年5月门诊和住院的拉米夫定耐药患者45例,随机分成两组,治疗组23例应用恩替卡韦联合阿德福韦酯挽救治疗,对照组22例应用拉米夫定联合阿德福韦酯挽救治疗,观察两组治疗前及治疗后4、12、24、48周HBV DNA、ALT、AST、TBil、Alb、HBV血清学标志物含量变化以及治疗48周时非rtM204I位点变异发生率。计量资料组间比较用t检验,计数资料的组间比较用四格表χ2检验。结果治疗组挽救治疗后4、12周ALT、AST下降较对照组相比差异有统计学意义(t值为3.124、5.271、4.476、5.125,P值均0.01),挽救治疗24、48周后较对照组相比差异有统计学意义(t值为2.240、2.307、2.886、2.908,P值均0.05)。治疗4、12、24、48周后,治疗组HBV DNA转阴率分别为73.9%、86.8%、95.7%、100%,较对照组差异有统计学意义(χ2值为11.79、5.75、10.29、5.89,P值均0.05)。HBeAg阳性患者阴转率在治疗组及对照组间差异无统计学意义。治疗组48周后未出现新的非rtM204I位点变异,而对照组非rtM204I位点变异情况为4例,两组相比差异有统计学意义(χ2=4.59,P0.05)。结论恩替卡韦联合阿德福韦酯用于既往拉米夫定耐药的CHB患者的挽救治疗疗效明显,值得临床推广。     

恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药乙肝肝硬化的疗效

目的 研究恩替卡韦（ENT）联合阿德福韦酯（ADV）治疗对拉米夫定耐药乙型肝炎肝硬化的临床疗效.方法 选取98例对拉米夫定耐药乙型肝炎肝硬化患者分为代偿期和失代偿期,两组患者均给予恩替卡韦（0.5 mg/d,qd）和阿德福韦酯（10 mg,qd）治疗.两组患者分别在治疗前、治疗24周和48周收集患者的血清样本检测HBV DNA阴转率、ALT复常率、评估Child-Pugh评分和与药物相关的不良反应.结果 治疗24周、48周时两组患者的HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、ALT复常率与治疗前相比均得到显著改善,治疗24周和48周时,两组HBeAg阴转率、HBV DNA阴转率、ALT复常率比较,差异有统计学意义（P＜0.05）.Child-Pugh评分与治疗前相比得到改善,但差异无统计学意义（P＞0.05）,治疗24周和48周时,两组Child-Pugh评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）.未见不良反应和病毒学突破.结论 恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化可以有效抑制乙肝病毒复制,延缓疾病进展,安全性良好.     

恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的Meta分析

目的比较恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的疗效。方法计算机检索PubMed、MEDLINE、EBSCO、CNKI、万方数据库、重庆维普等,并追查所有纳入的参考文献。检索年限均从建库到2013年3月。纳入恩替卡韦与拉米夫定或阿德福韦酯比较治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的随机对照试验。采用Jadad评分法评价纳入研究的方法学质量,并用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析,并对不同疗程进行亚组分析。结果纳入8个随机对照试验(n=708),Meta分析结果显示:恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期24周HBV DNA转阴率略高于拉米夫定组,差异无统计学意义(P0.05),但明显高于阿德福韦酯组,差异有统计学意义(P0.00001);48周恩替卡韦组HBV DNA转阴率明显高于拉米夫定组和阿德福韦酯组,差异有统计学意义(P0.00001)。48周恩替卡韦组HBeAg血清转换率与拉米夫定组和阿德福韦酯组差异无统计学意义(P0.05)。结论长期的恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期疗效明显优于拉米夫定和阿德福韦酯。     

江苏徐州地区 1 954 例慢性乙型肝炎患者血清 HBV 耐药突变分析

目的：探讨江苏徐州地区HBV耐药基因突变分布特征及在评价抗病毒药物疗效中的作用。方法：2010年8月至2013年5月在徐州医学院附属医院就诊的门诊及住院慢性乙型肝炎（CHB）患者血清标本共1954份,采用核酸扩增技术结合荧光标记探针杂交方法检测血清HBVDNA,通过测序分析进行耐药突变的检测。结果：1954份标本共检测到病毒变异1079例,无变异875例,变异率55．22％。检测到变异频次2114例次,其中同一个位点变异≥5例的例次共有2036例次。变异率较高的位点有204位点（25．75％）、180位点（17．71％）、181位点（11．62％）,其中2044-180位突变335例次（17．14％）。拉米夫定相关变异1411例次（72．21％）,阿德福韦酯相关变异873例次（44．68％）,替比夫定耐药相关的204位点I变异294例次（15．05％）,恩替卡韦耐药必需的180M＋204V或者180M4-204V／I共204例次（10．44％）。未检出替诺福韦酯主要耐药位点rtA194T。结论：拉米夫定、阿德福韦酯耐药变异率相对较高,替比夫定、恩替卡韦经典耐药发生率相对较低,尚未发现替诺福韦酯耐药。     

替比夫定联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效观察

目的探讨拉米夫定耐药患者的治疗方法。方法选取拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者60例,28例接受阿德福韦酯治疗,32例接受替比夫定联合阿德福韦酯治疗,观察52周。结果在治疗52周时,联合治疗组HBV DNA转阴率为98%,阿德福韦治疗组为90%（P〉0.05）,无统计学差异;联合治疗组HBeAg转阴率为37.5%,阿德福韦治疗组为7.0%,联合治疗组HBeAg血清学转换率为18.8%,阿德福韦治疗组为3.5%较（P〈0.01）,具有统计学差异;联合治疗组ALT复常率为93%,阿德福韦治疗组为75%（P〈0.01）,存在统计学差异。结论替比夫定联合阿德福韦酯联合治疗拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者具有显著的临床疗效,无明显的不良反应。     

阿德福韦酯、恩替卡韦治疗HBV-M204I/V变异的慢性乙肝疗效观察

目的探讨阿德福韦酯、恩替卡韦治疗HBV-M204I/V变异的慢性乙肝患者的疗效及安全性。方法采用阿德福韦酯、拉米夫定治疗127例HBV-M204I/V阳性的慢性肝病患者24周,其中32例HBV-DNA阳性患者改用阿德福韦酯、恩替卡韦治疗（观察组）,95例继用原治疗方案（对照组）。治疗36、48、72、96、120、144周时检测两组血清ALT、HBV-DNA、乙肝血清学标志物及HBV变异,观察药物不良反应。结果治疗36、48、72周时,对照组、观察组血清HBV-DNA转阴者分别为77、82、84例,31、32、32例;ALT复常者分别为78、80、84例,32、32、32例,两组比较均有统计学差异（P均〈0.05）。96、120、144周时,两组血清HBV-DNA及ALT比较无统计学差异。结论恩替卡韦、阿德福韦酯治疗HBV-M204I/V变异的慢性乙肝的疗效优于拉米夫定、阿德福韦酯联用者。     

核苷类药物治疗HBV相关慢加急性肝衰竭患者24个月的生存分析

目的 探讨不同核苷类似物对HBV相关慢加急性肝衰竭患者的远期生存率的影响.方法 采用前瞻性队列研究,选择HBV相关慢加急性肝衰竭180例患者作为研究对象,按自主选择原则,分为基础治疗组及抗病毒治疗组(包括拉米夫定治疗组、替比夫定治疗组、恩替卡韦治疗组),随访24个月,应用Kaplan-Meier法进行生存分析. 结果 180例患者均完成随访,4组患者基线临床特征差异无统计学意义.治疗1个月时各组生存率比较,差异无统计学意义(Breslow=4.475,P=0.215),但2、3、6、12和18个月时基础治疗组生存率均低于拉米夫定组、替比夫定组及恩替卡韦组,差异有统计学意义(P＜ 0.05);但3组抗病毒组生存率组间比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).24个月时,基础治疗组生存率仍低于拉米夫定组、替比夫定组及恩替卡韦组(Breslow 值分别为5.604、5.621、14.701,P值均＜0.05),差异均有统计学意义.24个月时,拉米夫定组与替比夫定组的生存率比较,P＞ 0.05,差异无统计学意义;但这两组生存率均低于恩替卡韦组,Breslow值分别为4.010、4.307,P值均＜0.05,差异均有统计学意义.分层分析发现基线30％＜凝血酶原活动度(PTA)≤40％或MELD评分≤29或HBV DNA≥51og10 IU/ml的患者治疗1个月时,基础治疗组与抗病毒治疗组累积生存率比较,差异无统计学意义(P＞ 0.05);而2、3、6、12、18、24个月时基础治疗组累积生存率则低于抗病毒治疗组(P＜0.05);20％＜PTA≤30％患者随访1个月至24个月基础治疗组累积生存率均低于抗病毒治疗组,P＜ 0.05,差异有统计学意义;而PTA≤20％或MELD≥30％两组患者随访1个月至24个月累积生存率差异均无统计学意义.基线HBV DNA＜5 log10 IU/ml的患者,治疗1、2、3、6、12、18个月时基础治疗组生存率与抗病毒治疗组比较,差异无统计学意义;而24个月生存率低于抗病毒治疗组,差异有统计学意义(B reslow=4.055,P=0.044). 结论 核苷类似物能够提高HBV相关慢加急性肝衰竭患者的长期生存率,恩替卡韦更适合患者的长期治疗.早期、中期及HBV DNA阳性的患者均应尽早进行抗病毒治疗.     

阿德福韦酯联合恩替卡韦优化治疗拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗失败的慢性乙型肝炎临床疗效分析

目的 探讨阿德福韦酯联合恩替卡韦对拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失败（包括发生疗效欠佳及病毒学突破）的慢性乙型肝炎患者的临床疗效及安全性.方法 将70例对拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎患者随机分为对照组和优化组.对照组继续予拉米夫定（100 mg/d）联合阿德福韦酯（10 mg/天）治疗;优化组在服用阿德福韦酯（10 mg/d）的同时,联合使用恩替卡韦（0.5 mg/d）优化治疗.所有患者均治疗48周.治疗前、治疗12周、24周和48周分别进行生物化学、病毒学、血清学检测.回顾性分析、比较两组患者上述治疗时间点的生物化学应答率（BR）、完全病毒学应答率（CVR）、病毒学突破率（VBR）和HBeAg/HBeAb血清学转换率.结果 优化组患者治疗48周后BR、CVR、VBR分别为75.0％（12/16）、81.8％ （27/33）、3.0％（1/33）,对照组分别为26.3％ （5/19）、32.4％ （12/37）和21.6％ （8/37）,两组比较差异具有统计学意义（P值均＜0.01）.但两组患者治疗48周后,HBeAg/HBeAb血清学转换率分别为5.9％（1/17）和13.3％ （2/15）,两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）.两组患者耐受性良好,无1例患者出现严重不良反应而导致停药.结论 对于拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎患者,阿德福韦酯联合恩替卡韦是一种行之有效的优化治疗方案.     

替比夫定与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效比较研究

目的:观察和比较替比夫定、拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的1年疗效和不良反应.方法:采用1∶1随机、对照设计.共入组慢性乙型肝炎患者240例,其中HBeAg阳性和阴性各120例,各组分为替比夫定组60例,拉米夫定组各60例.结果:治疗52周时,HBeAg阳性和阴性患者中,替比夫定组血清HBV DNA自基线下降水平、HBV DNA低于检测下限的比率、病毒反跳率和耐药率,均优于拉米夫定组,P＜0.05.HBeAg阳性患者中替比夫定组HBeAg阴转率和治疗应答反应率高于拉米夫定组,差异有显著性意义,P＜0.05;替比夫定组HBeAg血清转换高于拉米夫定组,差异无显著性意义,P＞0.05.HBeAg阳性和阴性患者中,替比夫定与拉米夫定两组ALT复常率差异无显著性意义,P＞0.05.替比夫定不良反应轻微,与拉米夫定类似.结论:替比夫定较拉米夫定具有更强的抑制HBV DNA复制能力以及较少的耐药率和病毒反跳率.     

慢性乙型肝炎患者HBV基因型分布及其耐药基因突变分析*

目的 探讨慢性乙型肝炎（CHB）患者HBV基因型及其耐药突变发生情况。方法 纳入240例接受核苷（酸）类似物单药或联合或序贯治疗的CHB患者,采用PCR扩增HBV逆转录（RT）区和序列测定鉴定耐药基因突变,采用HBV S基因测序法鉴定基因型。结果 在35例单用拉米夫定治疗的CHB患者中,发生耐药突变14例（40.0%）,突变位点为rtL80I/V、rtVl73L、rtLl80M、rtM204V/I和rtV207I,23例单用阿德福韦治疗者发生耐药突变11例（47.8%）,突变位点为rtAl81T/V、rtS213T/N、rtV214A、rtQ215S/H/P、rtl233V、rtN236T、rtP237H和rtN/H238A/K/D/S,70例单用恩替卡韦治疗者发生耐药突变10例（14.3%）,突变位点为rtM204I,12例单用替比夫定治疗者发生耐药突变5例（41.7%）,突变位点为rtI169T、rtL180M、rtT184G/S/A/I/L/F、rtS202I/G、rtM204V和rtM250V/I/L,100例接受联合或序贯治疗者发生耐药突变51例（51.0%）,突变位点为rtA194T,恩替卡韦治疗患者耐药突变发生率最低（P<0.05）;240例CHB患者中,HBV基因B型21例（8.8%）、C型216例（90.0）和D型3例（1.2%）;在发生耐药突变的91例患者中,B型6例（6.6%）、C型83例（91.2%）和D型2例（2.2%,x²=1.22,P>0.05）;在发生耐药突变的6例B型感染者中有2例（33.3%）和83例C型感染者中有15例（18.1%）发生了多重耐药突变。结论 检测CHB患者感染HBV基因型并及时获得耐药突变基因分布,将有助于指导临床治疗。     

740例 HBV 感染者血清 HBV 逆转录酶区耐药位点分析

目的：了解乙型肝炎病毒（HBV）感染者 HBV 基因型的构成状况及 HBV P 区基因变异的特点。方法对2010年8月～2011年10月送检的740份 HBV 感染者血清,采用 ABI 基因测序仪检测 HBV 耐药位点和基因型,应用 SPSS15.0软件进行统计分析。结果在740例 HBV 感染者中,检出 HBV B 基因型40例（5.41%）,C 基因型695例（93.92%）,D 基因型5例（0.68%）;与拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦耐药明确相关的位点突变377例（50.95%）,其中195例（51.72%）患者既往有明确的应用核苷（酸）类似物（NA）史,在这195例发生耐药的患者中,B基因型12例,C 基因型183例,两基因型间耐药发生率无明显差异,他们中包括 CHB 患者118例,肝硬化患者77例,主要耐药变异模式为 M204V＋L180M、M204I、M204I＋L180M 和 A181V,两组间 ALT、HBV DNA 载量和主要耐药变异模式检出率均无统计学差异;HBV DNA 载量是影响 NA 耐药的相关因素（x2=0.496,P〈0.001）,但耐药与年龄、性别、疾病严重程度（CHB 或肝硬化）和 ALT 水平无显著性相关;此外,本文还检出多处未知变异位点,如 rt64、rt126、rt178和 rt129等。结论核苷（酸）类似物的使用将伴随病毒变异的发生,其耐药基因变异位点具有一定的特点及规律性,动态监测 HBV DNA 载量对早期发现耐药有一定的价值。     

逆转录酶区A181T/V和A181T/V＋N236T变异的乙型肝炎病毒感染者临床特征分析

目的：比较逆转录酶区A181T/V变异与A181T/V＋N236T变异的乙型肝炎病毒感染者临床特征的异同。方法对55例发生rtA181T/V单独变异和34例发生rtA181T/V＋rtN236T联合变异的乙型肝炎病毒感染者既往核苷（酸）类似物治疗情况进行回顾,对耐药时谷丙转氨酶、谷草转氨酶、HBV M、HBV DNA等指标进行检测,并根据耐药测序结果确定病毒的基因型。结果阿德福韦单药治疗患者发生A181T/V＋N236T变异较A181T/V变异的比例高（57.6%对42.4%,P〈0.05）,而拉米夫定换用（或加用）阿德福韦治疗患者发生 A181T/V 变异较A181T/V＋N236T变异的比例高（75.5%对24.5%,P〈0.05）;在89例患者中B基因型和C基因型分别是14例和75例,不同变异在B或C基因型中的分布无统计学差异;A181T/V变异与A181T/V＋N236T变异相比,两组患者的年龄、性别构成、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、HBV DNA、HBsAg定量、HBeAg状态等指标均无统计学差异。结论不同的核苷（酸）类似物治疗可导致A181T/V变异和A181T/V＋N236T变异模式的差异,但这两种变异感染者临床指标无明显差异。     

987例乙型肝炎患者HBV-DNA P区多位点耐药突变分析及临床意义

目的分析乙型肝炎患者HBV-DNA P区基因突变情况、用药史及其临床意义。方法采用焦磷酸测序法,对368例经核苷(酸)类似物(NAs)治疗1年以上(用药组)及619例未用抗病毒药物治疗(未用药组)的乙型肝炎患者HBV-DNA P基因区9个NAs相关耐药突变位点进行检测,回顾性分析不同NAs耐药的突变形式,分析NAs治疗前HBV逆转录酶(RT)基因自然变异的发生率。结果 368例中94例出现基因耐药变异,变异模式以经典突变L180M、M204V/I、A181V/T、N236T突变为主,其次为V173L、S202G/S、T184L、I169T突变,M204V多以联合L180M突变的形式存在,其中235例服用单种NAs有48例发生变异,多位点(3个及以上耐药位点)突变5例(10.42%),133例服用多种NAs有46例发生变异,多位点突变19例(41.30%),多药使用者发生多位点变异率明显高于单药使用者(χ2=8.38,P0.05)。368例患者中多位点变异组(A组)与少于三个位点变异组(B组)的年龄、HBVDNA、ALT无明显差异。619例中51例出现基因耐药变异(8.24%)。结论 HBV感染者存在少量自然变异位点。长期应用NAs可筛选出HBV-DNA P基因区的相关耐药变异且耐药变异复杂,服用多种NAs(特别是序贯治疗)容易发生基因耐药变异且易发生多位点变异。长期应用NAs的乙型肝炎患者需定期检测基因耐药情况并及时干预,避免临床反跳的发生。     

HBV DNA阳性慢性重型乙型肝炎的抗病毒疗效分析

目的：探讨核苷类抗病毒药治疗对HBV DNA阳性慢性重型乙型肝炎患者短期生存率的影响及不同药物的疗效差异。方法：将入院时432例HBV DNA阳性的慢性重型乙型肝炎患者分为两组：230例为抗病毒组（根据服用不同抗病毒药又分为3组）,202例为对照组。比较两组患者治疗12周的生存率及总胆红素（TBil）、凝血酶原活动度（PTA）、HBV DNA转阴率的差异,同时比较不同抗病毒药物治疗12周的生存率差异和生化指标及HBV DNA阴转的差异。结果：①治疗12周生存率抗病毒组为70.70%,对照组为58.50%,两组比较差异有显著性意义（P〈0.05）。②治疗12周HBV DNA阴转率,抗病毒组为69.06%（96/139）,对照组为32.29%（31/96）,两组比较差异有显著性意义（P〈0.01）。③不同抗病毒药物中12周生存率,恩替卡韦组为73.30%,拉米夫定组70.50%,替比夫定组67.70%,3种药物比较差异无显著性意义（P〉0.05）。④治疗12周时患者TBil、PTA、HBV DNA转阴率拉米夫定组分别为（83.63±99.47）μmol/L、（58.57±16.69）%、65.08%,替比夫定组分别为（102.33±113.58）μmol/L、（55.61±15.98）%、69.23%,恩替卡韦组分别为（70.66±108.86）μmol/L、（57.46±17.12）%、74.00%。3组比较差异均无显著性意义（P〉0.05）。结论：抗病毒治疗可以改善慢性重型乙型肝炎的预后及肝功能,常用的3种核苷类药物疗效的差异无统计学意义。     

340例慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒多位点耐药相关突变分析

目的 分析慢性乙型肝炎患者HBV逆转录酶基因与核苷(酸)类似物耐药相关的12个位点上的突变情况及其临床意义.方法 提取血清HBV DNA,扩增HBV逆转录酶基因,对PCR产物进行DNA双向测序,对测序成功的样本进行基因型分析.检测逆转录酶基因12个位点上的碱基突变情况,分析不同核苷(酸).类似物使用情况、患者的耐药相关突变情况及不同核苛(酸)类似物耐药的突变形式. 结果 检出拉米夫定耐药突变63例,阿德福韦耐药突变10例,恩替卡韦耐药突变8例,替比夫定耐药突变1例.拉米夫定耐药突变中以M204V和M204I最常见,前者通常伴随L180M突变,后者常单独出现,阿德福韦耐药中以N236T±A181位碱基替换为主;恩替卡韦耐药突变发生在拉米夫定耐药基础上,以T184位碱基替换为主;替比夫定的耐药突变为M204I.少数未接受过核苷(酸)类似物治疗的患者也可检出耐药相关突变.结论 检测HBV逆转录酶基因多位点耐药相关突变,有助于临床及时发现和确认乙型肝炎患者是否存在HBV耐药,合理进行抗病毒治疗.     

Evolution of hepatitis B virus during long-term therapy in patients with chronic hepatitis B

Background. Long-term lamivudine (LAM), adefovir (ADV) and entecavir (ETV) treatment induce the emergence of drug-resistant hepatitis B virus (HBV) in patients with chronic hepatitis B infection.Aim. To evaluate the LAM, ADV and ETV resistance mutations detected in our patient group.Materials and methods. Twenty patients who had received at least two years of treatment with nucleoside/tide analogues were enrolled in this study. Patients with detectable HBV DNA were analyzed in order to detect resistance mu-tations and in this group of patients treatment was change.Results. Three patients developed LAM resistance mutations (2 presented rtM204I and one rtL180M+rtM204V/I) and one patient showed rtN236T ADV resistance mutation. During ADV and LAM treatment, one patient developed ADV plus LAM resistance mutations (rtI163V+rtL180M+rtA181V+rtN236T), in this case, HBV strains harbouring polymerase mutations did not develop LAM associated rtM204V/I primary mutation. In addition, ETV resistance mutations (rtL180M+rtT184A+rtS202G+rtM204V) were detected in one patient.Conclusions. These findings suggest that monotherapy resulted in a limited virological response and combination strategies including potent antiviral agents should be recommended for patients with resistant mutations.     

中药联合核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的系统评价

目的系统评价中药联合核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法检索中国期刊全文数据库、万方中国学位论文全文数据库、维普期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、MEDLINE、Embase、BIOSIS等数据库,纳入国内外公开发表的以中药联合核苷和核苷酸类药物为试验组,核苷和核苷酸类药物为对照组的治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验（RCT）;采用Jadad评分来评估各个研究的质量;研究数据的统计学分析使用Cochrane协作网提供的Revman5.0软件完成,采用固定或随机效应模型汇总研究结果。结果最终纳入14个随机对照试验,1篇研究方法学Jadad评分为3分,1篇为2分,其余为1分,共1386例慢性乙型肝炎患者,其中试验组703例,对照组683例。对于14篇的Meta分析显示：在治疗6个月和12个月时肝功能复常率（ALT、AST）和病毒学指标（HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率、HBV DNA阴转率）,联合干预组均优于对照组,两组比较差异有统计学意义;对于YMDD变异发生率,在6个月时两组差异无统计学意义,而继续治疗至12个月,联合干预组优于对照组。结论本系统评价结果表明,6个月以上的中药联合核苷和核苷酸类药物干预能明显改善慢性乙型肝炎患者肝功能（ALT、AST）以及HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率、HBV DNA阴转率、YMDD变异发生率,优于核苷和核苷酸类药物单用。由于系统评价纳入的RCT和患者数量有限,且存在选择性偏倚和发表偏倚,期待有高质量的随机双盲对照实验提供有效证据。