在脑缺血过程中CREB和cAMP反应元件介导的基因表达

环腺苷酸(cAMP)反应元件结合蛋白(CREB)是所有细胞生长、增值、分化、存活所必须的,在所有器官中均有表达。在脑中,CREB和cAMP反应元件(CRE)介导的信号系统参     

抗抑郁及其临床应用

前言抗抑郁剂目前已有近五十个品种,除开发了大量的三环类药物外,还研制成功相当数量结构新型的化合物。本文除简单概括抗抑郁剂的发展外,着重于从临床角度比较各种抗抑郁剂的作用特点,以及归纳抗忧郁剂的临床应用策略。一、抗抑郁剂的作用特点及比较抗抑郁剂根据化学结构和药理学性能可分为四大类:拟交感神经兴奋剂,三环类抗抑郁剂(TCA),单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和其他类别。目前认为各种抗抑郁剂的抗抑郁作用系由于影响脑内神经元突触部位单胺类递质的代谢所致,不同类型的药物作用途径不一。拟交感神经兴奋剂类主要增加突触前膜儿茶酚胺类递质释放。MAOI类通过抑制脑内MAO     

人参皂苷Rg1促智信号转导途径研究

目的探究人参皂苷Rg1(G-Rg1)促智信号转导途径,观察G-Rg1对环腺苷酸(cAMP)、磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)和磷酸二酯酶(PDE)的影响。方法正常成年大鼠口服G-Rg120mg.kg-1,连续3d后,分别采用酶联免疫法和免疫组织化学法检测脑区cAMP和p-CREB水平的变化。体外给予G-Rg1后,检测海马匀浆液中PDE活性的变化。结果大鼠口服G-Rg1后,海马组织cAMP水平升高,海马和脑皮质p-CREB增强,G-Rg1降低海马PDE活性,抑制cAMP降解。结论G-Rg1能提高脑内cAMP、p-CREB水平,抑制PDE活性,表明G-Rg1可以通过激活cAMP-PKA-CREB信号通路发挥促智作用。     

益肾达络饮缓解EAE模型小鼠神经系统炎症的机制研究

目的 研究益肾达络饮抑制β-制动蛋白1(β-arrestin1)表达对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型小鼠炎症因子、环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A(PKA)/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路的影响,探讨益肾达络饮治疗EAE的机制。方法采用随机数字表法将60只小鼠分为正常组、模型组、中药组（益肾达络饮20 g/kg）、阳性对照组（醋酸泼尼松3.9 mg/kg）、β-arrestin1siRNA腺相关病毒（AAV-β）组、AAV-β+中药组,每组10只。除正常组外,其余各组小鼠均制备EAE模型。AAV-β组、AAV-β+中药组小鼠通过尾静脉注射AAV-β干扰β-arrestin1蛋白的表达。造模第8天开始每天灌胃相应药液/生理盐水1次,连续14 d。检测小鼠神经功能评分,观察小鼠脑和脊髓组织的病理形态学变化,检测小鼠血清中炎症因子[白细胞介素2(IL-2)、IL-23、γ干扰素（IFN-γ）]水平,检测小鼠脑和脊髓组织中β-arrestin1、cAMP、PKA、CREB蛋白表达水平。结果 与正常组比较,模型组小鼠神经功能评分、血清中炎症因子水平以及脑、脊髓组织中β-a...     

烟碱对大鼠脑内蛋白激酶A和C活性的影响

目的 :观察烟碱对脑内蛋白激酶A和C活性的影响。方法 :在烟碱诱导N受体处于激动态、亚急性失敏、急性失敏和慢性失敏态时 ,处死大鼠取全脑匀浆。分别加入PKA特异性生物素化底物Kemp tide和PKC特异性底物生物素化Neurogranine ,用3 2 P掺入底物法测定大鼠全脑中蛋白激酶A和C的活性。利用基因芯片技术检测慢性失敏时PKA和PKC相关基因表达的变化。结果 :N受体激动状态下对PKA和PKC的活性没有影响 ;N受体亚急性、急性和慢性失敏时使PKA和PKC的活性降低。慢性失敏时 ,PKCⅢ基因表达增加 ,而PKC中α、γ、ζ等基因表达没有变化 ;cAMP反应元素结合蛋白、cAMP反应元素调节因子、cAMP磷脂酶、cAMP依赖性蛋白激酶Ⅱ等 6种基因表达无明显改变。结论 :烟碱作用使N受体失敏耐受时 ,可降低脑内PKA和PKC的活性 ,使脑内信号转导通路发生适应性改变 ,这些变化可能是烟碱耐受的重要生化基础。     

抗抑郁剂所致多汗症的研究现状

多汗症是抗抑郁剂的常见不良反应,其发生机制涉及交感神经系统的激活作用,对下丘脑的作用及α肾上腺素受体系统及β肾上腺素受体系统的平衡破坏等多个方面。抗抑郁剂所致多汗症的处理应遵循个体化的原则,可以考虑减少抗抑郁剂的剂量或停药,或更换另一种抗抑郁剂,必要时加用其他药物治疗。     

cAMP反应元件结合蛋白在药物依赖形成中的作用

反复应用成瘾性药物引起中枢神经系统特定部位cAMP信号系统出现适应性改变 ,cAMP反应元件结合蛋白(cyclicAMPresponseelementbindingprotein ,CREB)是受cAMP调节的主要转录因子 ,在动物产生药物依赖时脑内CREB含量及磷酸化程度发生变化 ,与动物躯体依赖和精神依赖有关。确定CERB在药物依赖中的作用有益于阐明药物依赖分子机制及采取相应的防治措施     

丁螺环酮对皮质酮所致PC12细胞损伤的保护作用

提取大鼠大脑皮层突触膜并与丁螺环酮6.2 5～ 4 0 0 0 μmol·L- 1直接孵育 ,放射免疫法测定cAMP含量 ,发现丁螺环酮可浓度依赖地提高cAMP产生量 ,说明腺苷酸环化酶 (AC)活性升高 .神经生长因子 2 ,10kU·L- 1,三环类抗抑郁剂地昔帕明2 .5 ,5 μmol·L- 1或丁螺环酮 5 ,10 ,2 0 μmol·L- 1分别与皮质酮 0 .2mmol·L- 1共孵PC12细胞 4 8h ,均可防止皮质酮所致的PC12神经细胞损伤 ,使存活细胞增多 .结果提示丁螺环酮激活信号转导系统AC cAMP通路 ,从而对损伤神经元产生保护作用 ,这可能与其抗抑郁 ,抗焦虑作用有关 .     

青藤碱对小鼠吗啡的精神依赖以及cAMP水平的影响

目的　观察中药单体成分青藤碱 (sinomenine ,Sin)对吗啡诱导的小鼠精神依赖及其中枢cAMP水平的变化的影响。方法　采用有倾向性程序引起小鼠显著的位置偏爱效应 ,利用条件性位置偏爱实验观察ipSin 10、30、6 0mg·kg-1对小鼠吗啡奖赏效应的影响 ,用放射免疫法测定小鼠脑中cAMP含量。结果　Sin可剂量依赖性地缩短小鼠在吗啡伴药箱的时间 ,对吗啡慢性作用引起的小鼠脑内cAMP含量增加具有抑制作用。结论　Sin能减弱小鼠对吗啡的精神依赖 ,降低中枢cAMP水平 ,且其本身未显示精神依赖性反应。     

褪黑素对吗啡戒断大鼠脑内cAMP和cGMP含量的影响

目的 :观察褪黑素 (MT)对吗啡戒断大鼠不同脑区cAMP和cGMP含量的影响。方法 :以剂量递增法连续皮下注射吗啡建立吗啡依赖模型 ,采用放射免疫学方法测定脑内cAMP和cGMP的含量。结果 :(1)MT对大鼠吗啡戒断症状具有明显的抑制作用 ;(2 )与对照组比较 ,吗啡依赖大鼠的纹状体、间脑、中脑、脑桥和海马内cAMP含量显著增高 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,cGMP含量显著下降 (P <0 0 5 ,P <0 0 1)。与吗啡依赖组比较 ,催促戒断大鼠海马和纹状体内cAMP的含量显著升高 (P <0 0 5 ) ,而cGMP含量显著下降 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,其他部位则无明显变化 ;(3)褪黑素急性治疗可使吗啡戒断大鼠纹状体、间脑、中脑、脑桥和海马内cAMP含量明显下降 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,cGMP含量明显增高 (P <0 0 5 ,P <0 0 1)。结论 :MT可显著抑制大鼠吗啡戒断反应 ,并与调节中枢cAMP和cGMP含量有关。     

Tianeptine increases brain-derived neurotrophic factor expression in the rat amygdala

Chronic restraint stress affects hippocampal and amygdalar synaptic plasticity as determined by electrophysiological, morphological and behavioral measures, changes that are inhibited by some but not all antidepressants. The efficacy of some classes of antidepressants is proposed to involve increased phosphorylation of cAMP response element binding protein (CREB), leading to increased expression of neurotrophic factors, such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Conversely, some studies suggest that acute and chronic stress downregulate BDNF expression and activity. Accordingly, the aim of the current study was to examine total and phosphorylated CREB (pCREB), as well as BDNF mRNA and protein levels in the hippocampus and amygdala of rats subjected to chronic restraint stress in the presence and absence of the antidepressant tianeptine. In the hippocampus, chronic restraint stress increased pCREB levels without affecting BDNF mRNA or protein expression. Tianeptine administration had no effect upon these measures in the hippocampus. In the amygdala, BDNF mRNA expression was not modulated in chronic restraint stress rats given saline in spite of increased pCREB levels. Conversely, BDNF mRNA levels were increased in the amygdala of chronic restraint stress/tianeptine rats in the absence of changes in pCREB levels when compared to non-stressed controls. Amygdalar BDNF protein increased while pCREB levels decreased in tianeptine-treated rats irrespective of stress conditions. Collectively, these results demonstrate that tianeptine concomitantly decreases pCREB while increasing BDNF expression in the rat amygdala, increases in neurotrophic factor expression that may participate in the enhancement of amygdalar synaptic plasticity mediated by tianeptine.     

磷酸二酯酶抑制剂与学习记忆相关信号转导通路研究进展

大量的研究表明,环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)直接或间接激活相关基因转录,进而表达c-fos、c-jun、BDNF等,在神经元应激损伤后的再生、存活及修复以及学习记忆等方面发挥重要作用。磷酸二酯酶可以水解环磷酸腺苷(cyclic AMP,cAMP)及环磷酸鸟苷(cyclic GMP,cGMP),进而影响其下游信号转导,发挥对CREB的调节作用。该文从磷酸二酯酶抑制剂与学习记忆相关信号通路的关系及在学习记忆障碍中发挥的作用予以综述,并由该通路入手对发现治疗神经退行性变疾病药物作用新靶点的可能性予以展望。     

Up-Regulation of Neurotrophic Factors by Cinnamon and its Metabolite Sodium Benzoate: Therapeutic Implications for Neurodegenerative Disorders

This study underlines the importance of cinnamon, a widely-used food spice and flavoring material, and its metabolite sodium benzoate (NaB), a widely-used food preservative and a FDA-approved drug against urea cycle disorders in humans, in increasing the levels of neurotrophic factors [e.g., brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophin-3 (NT-3)] in the CNS. NaB, but not sodium formate (NaFO), dose-dependently induced the expression of BDNF and NT-3 in primary human neurons and astrocytes. Interestingly, oral administration of ground cinnamon increased the level of NaB in serum and brain and upregulated the levels of these neurotrophic factors in vivo in mouse CNS. Accordingly, oral feeding of NaB, but not NaFO, also increased the level of these neurotrophic factors in vivo in the CNS of mice. NaB induced the activation of protein kinase A (PKA), but not protein kinase C (PKC), and H-89, an inhibitor of PKA, abrogated NaB-induced increase in neurotrophic factors. Furthermore, activation of cAMP response element binding (CREB) protein, but not NF-κB, by NaB, abrogation of NaB-induced expression of neurotrophic factors by siRNA knockdown of CREB and the recruitment of CREB and CREB-binding protein to the BDNF promoter by NaB suggest that NaB exerts its neurotrophic effect through the activation of CREB. Accordingly, cinnamon feeding also increased the activity of PKA and the level of phospho-CREB in vivo in the CNS. These results highlight a novel neutrophic property of cinnamon and its metabolite NaB via PKA – CREB pathway, which may be of benefit for various neurodegenerative disorders.