以DNA拓扑异构酶Ⅱ为靶点的抗癌药物

DNA拓扑异构酶Ⅱ（Topoisomerase Ⅱ,TOPO Ⅱ)是一种真核生物生存所必需的泛酶，在几乎所有DNA代谢过程中发挥重要作用。TOPOⅡ使一条完整的DNA双链穿过一个移过性的双链断口，从而导致DNA解结或解旋。因为TOPOⅡ具有重要的生理功能，它已成为抗癌药物的重要作用靶点。以TOPOⅡ为靶点的药物按作用方式可分为2类：一类通过稳定TOPOⅡ介导的可切割复合物而杀死肿瘤细胞，称为TOPOⅡ毒剂（TOPOⅡ poison)；另一类通过抑制TOPOⅡ的催化活性而达到抑制肿瘤的作用，称为TOPOⅡ催化抑制剂（TOPOⅡ inhibi-tor)。近年来，对TOPOⅡ催化机制和药物作用方式的研究取得了很大进展，这些发现有助于进一步了解TOPOⅡ的生理功能，进而研究出更有效的治疗方案和新的抗癌药。本文介绍了以TOPOⅡ为靶点的抗癌药物的作用机制及其发展现状。     

DNA拓扑异构酶Ⅱα与乳腺癌的研究进展

DNA拓扑异构酶IIα是DNA代谢过程中重要核酶。因其特有的生物学功能,TopoIIα对乳腺癌发生发展的影响已成为当今的研究热点。TopoⅡα是预测蒽环类化疗药物疗效的敏感性指标,为患者的个体化治疗提供临床指导。本文就TopoIIα作为抗癌药物作用靶点的作用机制及其在乳腺癌治疗中的作用研究进展综述如下。     

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂抗肿瘤作用机制的研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)是一种基本核酶,影响DNA的结构和拓扑学,与细胞的增殖和凋亡有密切关系。TopoⅡ是肿瘤化疗的重要靶酶,TopoⅡ抑制剂的研究就具有很大的现实意义。因此,本文就近年来对TopoⅡ的生物学功能的认识,TopoⅡ抑制剂的作用机制以及TopoⅡ抑制剂促凋亡抗肿瘤作用机制作一综述。     

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,已成为极其重要的抗癌药物研究新靶点。目前,美国立意味着研究所药物机制分析电脑网络系统已将TopoⅠ抑制剂为列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。近年来,TopoⅠ抑制剂研究出现了新的高潮,已有数个喜树碱类化合物进入临床研究,还发现了一些结构新颖、活性较好的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂。本文简单介绍TopoⅠ的拓扑结构与活性位点,重点综述了各类TopoⅠ抑制剂研究的最新进展。     

DNA拓扑异构酶Ⅱ是salvicine作用于酿酒酵母的主要靶点

目的：确定DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）是否为salvicine在酿酒酵母细胞内的主要作用靶点及其作用方式。方法：用TopoⅡ介导的超螺旋pBR322解旋反应检测salvicine在无细胞体系中对TopoⅡ催化活力的影响；用克隆形成实验检测salvicine对四种酵母细胞系生长的作用。结果：salvicine能明显抑制无细胞体系中TopoⅡ对超螺旋pBR322的解旋作用。salvicine对JN394母系细胞及TOP1缺失的JN394topl^-细胞毒作用相似，验证了TopoⅠ不是其作用靶点，在25℃时，salvicine对温度敏感型JN394t2-1细胞具有良好的细胞毒作用；但在30℃时，TopoⅡ的活力大为降低，在有意义的浓度范围内salvicine对此类细胞的生长无明显抑制作用，另外，TopoⅡ发生突变的JN394t2-5细胞显示出对salvicine和etoposide(VP16)高度的耐受性，结论：TopoⅡ是salvicine细胞内主要作用靶点；salvicine通过捕获TopoⅡ-DNA断裂复合物而杀死细胞。此外，salvicine与VP16在TopoⅡ上有相似的作用位点。     

抗癌药物与人类细胞DNA作用体外检测体系的概述

脱氧核糖核酸（DNA）贮存着生物体生命活动的所有信息，这些信息指导着细胞生长、分化、代谢、遗传和变异，DNA结构与功能的改变可引起细胞生物学行为的显著改变。DNA还是许多抗癌药物作用的重要靶点，大多数抗癌药都可直接或间接地影响DNA代谢，而DNA嵌合、交链、断链类型的抗癌药则以DNA为直接靶点，一直受到关注。近年来，以人类DNA为靶点进行抗癌药物研究的文献时有报道，本文结合作者这方面的工作就该方面的研究及进展作一概述。应用抗癌药物与人类细胞DNA作用的体外检测体系，将抗癌药物处理后的DNA经琼脂糖电泳。漠化乙锭…     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase,Topo)参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,是抗肿瘤研究的重要靶点,以TopoⅠ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类和非喜树碱类化合物。该文主要介绍了近年来TopoⅠ抑制剂研发领域的最新进展和发展趋势,并就近年来涌现出的一些新的TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性和药理学特性做一总结。     

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展

目的对DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I,Topo I)抑制剂的种类,构效关系进行总结,以期对于研究DNA Topo I抑制剂药物提供参考。方法通过系统文献调研,以近年来50余篇文献为依据进行归纳总结。结果肿瘤细胞中DNA Topo I的表达过度,以DNA Topo I作为抗肿瘤药物的靶点非常有效,研究表明此类药物大多都具有较好的抗肿瘤活性。结论以研究DNA Topo I抑制剂作为抗肿瘤药物的研究方向具有很广阔的研究空间。     

乳腺癌组织中多药耐药基因的表达及其临床意义

目的探讨多药耐药基因蛋白P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽-S-转移酶-π(GST-π)及DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法用免疫组化法检测78例原发乳腺癌组织中P-gp、GST-π及TopoⅡ的表达水平。结果(1)78例乳腺癌组织中P-gp、GST-π和TopoⅡ表达率分别为28.2%、38.5%和52.8%。(2)P-gp和GST-π表达与年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移、临床分期、组织学类型无显著差异(P>0.05),TopoⅡ表达与肿瘤大小、远处转移、临床分期、组织学类型无显著差异(P>0.05),但与年龄、淋巴结转移有显著差异(P<0.05)。P-gp和GST-π的表达呈正相关(P<0.05),P-gp和TopoⅡ的表达呈明显负相关(P<0.05),GST-π和TopoⅡ呈明显负相关(P<0.05)。结论(1)部分乳腺癌患者体内原发存在耐药基因,对抗癌药物已产生耐药性。(2)乳腺癌化疗前检测耐药基因P-gp、GST-π与TopoⅡ,对肿瘤的化疗药物选择具有指导作用,对判断预后及研究耐药逆转提供参考价值。     

非喜树碱类DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）是抗肿瘤治疗的重要靶点。喜树碱类TopoⅠ抑制剂已在肿瘤的临床治疗中被广泛使用,但受分子骨架制约,其存在水溶性低、稳定性差、毒副作用大等缺点,而具有新颖结构的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂则有望克服这些缺点。按结构分类综述非喜树碱类TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性及构效关系研究新进展。     

多靶点抗癌药物研究进展

多靶点抗癌药物可提高单靶点药物和多种药物联合用药的治疗效果,且有可能避免联合用药时产生的药物相互作用,降低副作用。在多靶点抗癌药物研究中,可采用"药效团拼合"的方法,将两种或两种以上的药效团拼合成一个分子,使其或其代谢产物作用于两个或两个以上靶点,从而产生协同作用,例如组蛋白去乙酰酶-酪氨酸激酶抑制剂和DNA损伤剂-EGFR抑制剂等。或者,根据靶标结合位点的相似性,设计与合成同时作用于两个或多个靶点的抗癌药物,例如VEGFR-PDGFR抑制剂和TS-DHFR双重抑制剂。本文将对这些多靶点抗癌药物的设计思路及生物活性进行归纳和总结。     

二去水卫矛醇对肺癌NCI-H460细胞DNA拓扑异构酶Ⅱ的抑制作用

目的评价二去水卫矛醇(dianhydrogalactitol,DAG)在肺癌NCI-H460细胞上的抗肿瘤作用,探讨其抗肿瘤作用机制。方法采用CCK-8法、细胞克隆形成实验,评价DAG对NCI-H460细胞的增殖抑制作用。显微拍照观察细胞形态改变;Hoechst 33342检测细胞核染色质的变化。Real time PCR法检测拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)mRNA的表达水平。Western blot法检测TopoⅡ蛋白表达水平。另外,应用计算机模拟分子对接技术来预测DAG与TopoⅡ的相互作用。结果 CCK-8法检测结果显示,DAG对NCI-H460细胞的体外抗肿瘤活性明显。细胞克隆形成实验结果表明,DAG能持续抑制肿瘤细胞的增殖。Hoechst 33342检测细胞凋亡发现细胞核染色质发生明显改变。Real time PCR和Western blot检测结果显示TopoⅡ mRNA和蛋白表达量降低。计算机模拟分子对接显示DAG与TopoⅡ有相互结合作用。结论DAG能明显抑制NCI-H460细胞的增值,作用机制研究表明DAG能降低TopoⅡ mRNA和蛋白水平,并与TopoⅡ结合,最终可能导致DNA双链断裂,引起细胞死亡。     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展*

拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ,TopoⅠ)是抗肿瘤研究的重要靶点,以TopoⅠ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类(camptothecin,CPT)和非喜树碱类(non-camptothecin TopoⅠinhibitor)化合物。本文主要介绍了近年来TopoⅠ抑制剂研发领域的最新进展和发展趋势,并重点就近年来涌现出的一些新的TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性和药理学特性做一综述。     

DNA拓扑异构酶在胃癌中的表达及其与预后关系探

目的探讨DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)与胃癌的分型、分期以及预后的关系.方法应用抗DNA拓扑异构酶Ⅱ单克隆抗体SWT3D1对80例胃癌进行免疫组化研究.结果DNA拓扑异构酶指数表达与胃癌组织分型有关,分化低的腺癌表达明显高于分化高的腺癌(P＞0.05).表达与分期无关(P＜0.05).不同生存年段的TopoⅡ表达也无统计学意义(P＞0.05).结论TopoⅡ指数与胃癌的生物学特性相关,与分期无关,与预后无关,可作为恶性度较客观的指标.     

Wnt/β-Catenin通路:抗癌药物作用的新靶点

晚期恶性肿瘤治疗效果差，是当今医学界面临的一大难题。化疗在晚期恶性肿瘤治疗中占重要地位，大多数化疗药物由于非选择性的细胞毒作用而限制了其使用。因此，急需开发针对新靶点的选择性强的高效低毒抗癌药物。Wnt／β—Catenin信号通路在癌症的发生机制中起着重要作用，尤其对大肠癌的发生发展起决定性作用，作为抗癌药物作用的新靶点，已成为当今肿瘤领域的研究热点。国内、外众多学研究发现，一些抗癌药物以Wnt／β—Catenin信号通路为作用靶点，从不同水平阻断它而发挥抗癌作用。     

靶向能量代谢的抗肿瘤金属配合物

癌细胞的能量代谢特征与正常细胞不同,优先选择有氧糖酵解而非氧化磷酸化作为葡萄糖代谢的途径,这种独特的代谢方式可能为抗癌药物提供潜在的作用靶点。以铂类药物为代表的金属配合物因其化学结构多样性和抗肿瘤活性,在癌症治疗中起着非常重要的作用。由于以DNA为作用靶点的现有金属药物容易引起耐药性和系统毒性,故需要设计和发现具有不同作用靶点的新型金属抗肿瘤药物。近年来出现的一类靶向肿瘤细胞能量代谢的金属配合物就体现了为满足这种需求而进行的有益尝试。     

P糖蛋白和拓扑异构酶Ⅱ在胃癌中的表达

目的　研究胃癌与多药耐药的关系。方法　应用免疫组化方法 ,检测 75例术前未进行化疗的胃癌组织中的P糖蛋白 (p gp)和拓扑异构酶Ⅱ (Topo Ⅱ )表达。 结果　p gp和Topo Ⅱ在 75例胃癌组织中阳性表达率分别为 76.0 %和 68.0 % ,p gp和Topo Ⅱ的表达与其组织类型有关。p gp高表达及Topo Ⅱ低表达与其淋巴结转移呈显著相关性。结论　通过检测p gp和Topo Ⅱ不仅可作为多药耐药的标志物 ,还对胃癌病人的治疗方案选择和预后判断具有重要的临床意义     

Topo Ⅱ在脑原发性胶质瘤中表达的临床意义(附101例分析)

目的 探讨DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)在脑原发性胶质瘤中的表达及其临床意义．以进一步深入研究原发性脑胶质瘤多药耐药(MDR)的机制。方法 利用免疫组化技术S—P法检测原发性脑胶质瘤及正常脑组织中TopoⅡ的表达。结果 TopoⅡ在正常脑组织中没有表达；原发性胶质瘤中TopoⅡ的表达率为59．4％(60／101)．阳性表达位于肿瘤细胞核．TopoⅡ在原发性胶质瘤中的表达强度与病理分级呈负相关。结论 TopoⅡ在原发性胶质瘤中的不同表达与胶质瘤MDR的产生密切相关．检测胶质瘤细胞TopoⅡ的表达可预示不同的化疗敏感性及肿瘤恶性度．有利于指导临床更加合理地选择化疗方案及进行个体化化疗。     

DNA嵌合剂的抗癌机理研究

<正> 核酸贮存着生物体生命活动有关的信息,这些信息指导着细胞的生长、分化、代谢、遗传和变异。核酸的结构和功能的干扰可引起细胞行为的显著变化。除了极少数微管蛋白结合物以外,绝大多数抗癌药物都直接或间接地影响脱氧核糖核酸(DNA)的代谢,包括合成、复制和转录等过程,而DNA嵌合类型的抗癌药物以DNA为直接靶点,在抗癌药中占据重要地位,尤其是近年来有关拓扑异构酶的研究向纵深发展,为DNA嵌合剂的研     

应用组织芯片探讨宫颈癌前病变及宫颈癌中DNA拓扑异构酶Ⅱα的表达及其临床意义

目的探讨DNA拓扑异构酶Ⅱα(TopoⅡα)蛋白在宫颈癌前病变及宫颈癌中的表达及其在宫颈癌发生发展中的作用。方法选取2007—2008年在山西省肿瘤医院行宫颈病变诊治的患者,其中包括慢性宫颈炎,低级别和高级别宫颈上皮内瘤变(CIN)和宫颈浸润性鳞癌(SCC)的患者分别21、33、30、73例,制作组织芯片,应用免疫组织化学法(SP)检测宫颈组织中TopoⅡα蛋白的表达情况。结果结果 TopoⅡα蛋白在慢性宫颈炎上皮组织、CINⅠ、CINⅡ^Ⅲ、SCC中的表达率分别是5%,12%,90%,97%,表达率逐渐增加,高级别CIN和浸润性鳞癌的表达显著高于低级别CIN和正常宫颈组织,差异有统计学意义;而高级别CIN与浸润性癌之间、低级别CIN与正常宫颈上皮之间的表达差异均无统计学意义。结论 TopoⅡα蛋白表达随着宫颈癌前病变的严重程度的加重而增加,因此TopoⅡα蛋白可能参与了宫颈上皮的异常增生和恶性转变。