蛋白酶体抑制剂Carfilzomib

蛋白酶体是真核细胞中一种具多相催化活性的蛋白酶复合体,可降解大多数胞内蛋白,包括调节细胞周期和凋亡的关键蛋白。临床已验证,蛋白酶体可作为抗肿瘤治疗靶点,蛋白酶体抑制剂为新一类抗血液肿瘤药物。然而,某些蛋白酶体抑制剂[如已上市的多发性骨髓瘤（MM）标准治疗药borte—zomib]的使用易产生耐药性和毒性反应,所以亟待开发更具选择性的新型蛋白酶体抑制剂。     

山西汉族高血压人群与蛋白酶体α_6亚单位基因多态性的相关性研究

<正>泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是Hershko等[1]发现的一种高效蛋白降解途径,主要负责真核细胞内蛋白的选择性降解,由泛素、泛素活化酶、泛素偶联酶、泛素—蛋白连接酶、26S蛋白酶体以及泛素再循环酶等组     

蛋白酶体抑制剂筛选模型的建立

蛋白酶体对肿瘤生长相关蛋白的降解起十分重要的调控作用,能够通过多种机制抑制肿瘤生长和扩散,已成为一个新的抗癌靶点[1].特异性蛋白酶体抑制剂PS-341在体外和小鼠肿瘤模型中表现出明显的抗肿瘤活性,目前已在进行Ⅱ～Ⅲ期临床试验[1].寻找特异的蛋白酶体抑制剂,关键是建立特异、简便的筛选模型.我们根据荧光底物Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC在SDS活化的蛋白酶体作用下发生水解,释放出具有荧光的AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)的原理,建立了蛋白酶体抑制剂的筛选模型.本文就该模型的建立作一介绍.     

蛋白酶体及其抑制剂的研究进展

蛋白酶体抑制剂通过阻断泛素蛋白酶体通路,影响细胞内多个周期蛋白的降解,诱导细胞凋亡。体内外试验已显示蛋白酶体抑制剂具有广泛抗肿瘤作用。蛋白酶体抑制剂Bortezomib已通过美国FDA批准应用于临床治疗多发性骨髓瘤。该文就蛋白酶体结构、蛋白酶体抑制剂作用途径、促凋亡作用机制的研究成果和现阶段临床应用作一综述。     

蛋白酶体抑制剂的研究进展

作为体内蛋白质降解的途径之一,蛋白酶体具有非常重要的生理作用,并与多种疾病密切相关。抑制蛋白酶体的功能已经成为肿瘤治疗的叉一有前景的新途径,并受到越来越多的关注。本文对蛋白酶体的组成结构、病理生理作用和现有抑制剂进行归纳总结。     

蛋白酶体与蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是一种存在于细胞质和细胞核内的蛋白水解酶复合物,是降解细胞内蛋白质的主要酶系统。蛋白酶体涉及机体的多种生理功能和许多疾病的发病机制,近年来已成为基础和临床研究的热点之一。在此对蛋白酶体的结构、功能及其抑制剂的研究进展进行综述。     

共价型蛋白酶体抑制剂的研究进展

泛素-蛋白酶体系统广泛参与细胞的生命过程,在肿瘤的发生和发展过程中起到重要作用,目前已经成为肿瘤化学治疗的一个重要靶点,其抑制剂具有潜在的抗肿瘤活性。蛋白酶体抑制剂根据其与蛋白酶体作用方式可分为共价型和非共价型抑制剂。共价型抑制剂抑制作用强,发展较为迅速;非共价型抑制剂抑制作用较弱,研究相对较少。本文对共价型蛋白酶体抑制剂近年来的研究进展作一综述。     

泛素-蛋白酶体抑制剂用于肿瘤治疗

目的:综述近几年国内外有关蛋白酶体抑制剂的研究进展。方法:查阅相关文献,并进行分析、归纳、综述。结果:蛋白酶体抑制剂已成为肿瘤治疗的一个新靶点,在临床前期及临床试验中已显示出了抗肿瘤疗效。结论:泛素-蛋白酶体抑制剂有望成为抗肿瘤、抗炎、抗病毒以及神经系统疾病治疗的有效药物。     

蛋白酶体抑制剂MG132对早期糖尿病肾病大鼠肾脏纤维连接蛋白表达的影响

<正>糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见微血管并发症之一[1],其发病机制仍不清楚,亦无特异性治疗措施[2]。DN早、中期肾脏表现为肾小球、肾小管上皮细胞肥大,肾小球高滤过,胶原Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、层粘连蛋白和纤维连接蛋白(FN)增加[3];晚期表现为肾小球、肾小管基底膜增厚,肾小球系膜区细胞外基质增加,肾小管间质纤维化,肾小球纤维结节形成,最终发生肾小球硬化[4]。本实验通过对蛋白酶体抑制剂MG132作     

蛋白酶体抑制剂药理活性的研究进展

蛋白酶体是一种庞大的、多价复合酶,它在承担细胞内蛋白质降解的泛蛋白-蛋白酶体通路（UPP）的关键步骤中起催化作用,UPP不仅可以催化降解异常蛋白质,而且在许多调控蛋白质的更新和加工过程中起重要作用,这些蛋白质的催化过程涉及到人类疾病发病机制的重要生化机制,目前,与UPP有关的酶已被认为是药物设计的分子靶位,蛋白酶体参与调节我种细胞功能,其特异性抑制剂不仅可以作为研究UPP的有利工具,而且也是潜在的抗肿瘤、抗炎药物,本文综述了蛋白酶体抑制剂的药理活性研究进展。     

20S蛋白酶体表达与类风湿关节炎的关系探讨

目的 探讨类风湿关节炎（RA）患者20S蛋白酶体表达水平的变化及其与RA疾病活动性的关系.方法 测定RA患者及正常对照外周血单个核细胞20S蛋白酶体蛋白表达水平.结果 与正常对照相比,RA患者20S蛋白酶体表达升高[（2.92±1.41VS（0.65±0.42）,P＜0.01].20S蛋白酶本表达水平与DAS28、CRP、ERS之间无显著相关性.结论 RA患者PBMC中20S蛋白酶体表达升高,其水平与疾病活动无显著相关性.     

硼替佐米合成路线图解

硼替佐米(bortezomib,1),化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[ (2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)-氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸,商品名万珂(Velcade),是由美国Millennium公司研发的蛋白酶体抑制剂,2003年经FDA批准上市,临床用于治疗多发性骨髓瘤,目前也已批准用于治疗复发难治性套细胞淋巴瘤.1是26S蛋白酶体的可逆性抑制剂,26S蛋白酶体能够通过泛素途径降解多种蛋白质和多肽,在细胞周期循环过程中起着重要作用.通过抑制特异蛋白质水解,1能够阻断细胞的多级信号串联,导致肿瘤细胞死亡[1,2].     

肝细胞癌相关因子与泛素-蛋白酶体通路关系的研究

肝细胞癌因为其治疗方法的局限性,成为世界上致死率最高的恶性肿瘤疾病之一。泛素-蛋白酶体通路（ubiquitin-proteasome pathway,UPP）是调节多种细胞生物学过程的重要机制,也是恶性肿瘤相关疾病调节异常的潜在靶点。本文就泛素-蛋白酶体通路与肝细胞癌发生相关因子[乙型肝炎病毒（HBV）、P27、NF-κB等]的关系加以综述,以寻找新的方法对肝细胞癌的发生发展加以干预。     

新型非共价结合拟肽类蛋白酶体抑制剂的合成及活性评价

目的 设计、合成系列非共价结合拟肽类蛋白酶体抑制剂,并对其进行活性评价。方法 根据非共价结合蛋白酶体抑制剂与蛋白酶体的结合特点,采用氨基酸替换、生物电子等排等经典的药物设计方法,选取邻氯苄胺作为化合物的羧基末端基团,同时在肽骨架结构中引入六元环以增强肽类化合物的稳定性,设计并合成了一系列短肽非共价结合类蛋白酶体抑制剂,并通过体外蛋白酶体活性抑制实验评价该类化合物的活性。结果 共合成了8个具有全新结构的二肽和三肽化合物,其结构经¹H-NMR、ESI-MS确证,该类化合物对蛋白酶体具有中等的抑制活性。结论 肽链的长短及氨基末端不同的取代基对化合物的蛋白酶体抑制活性都有影响,8个化合物在体外对蛋白酶体都具有不同程度的抑制活性。本研究丰富了蛋白酶体抑制剂的结构类型,为该类化合物的深入研究奠定了基础。     

泛素-蛋白酶体通路:从理论到临床

真核细胞内大多数蛋白质降解过程的调控是通过泛素-蛋白酶体通路(UPP)进行的。该过程分为两个步骤:①蛋白质的泛素化:一个或多个泛素分子通过共价键连接在目标蛋白质上;②多泛素化的蛋白质被26S蛋白酶体降解成寡肽。26S蛋白酶体是一个多亚单位的蛋白酶复合体,它可分为一个19S具     

Carfilzomib

Carfilzomib是美国Onyx制药公司开发的新一代蛋白酶体抑制剂,于2012年7月20日获美国FDA批准上市,商品名为Kyprofis。该药主要用于曾接受过至少2种既往治疗方案[包括硼替佐米（商品名为Velcade）和免疫调节治疗]的多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）患者。多发性骨髓瘤是恶性浆细胞在骨髓中克隆增生性疾病,也是一种较为罕见的致命疾病。作为一种罕见病用药,Carfilzomib是在美国FDA加速审批程序下获得批准的。     

蛋白酶体抑制剂MG132诱导HepG2细胞凋亡及其机制研究

目的观察蛋白酶体抑制剂MG132对人肝癌细胞HepG2的致凋亡作用,并从泛素蛋白酶体途径(UPP)相关基因E1、E2和E3及天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶3(Caspase3)表达初步探讨MG132的致细胞凋亡机制。方法采用多个浓度(2、5、10μmol·L-1)的蛋白酶体抑制剂MG132处理HepG2细胞;流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡率,DNA琼脂糖凝胶电泳检测细胞凋亡;逆转录聚合酶链反应(RTPCR)检测UPP相关基因E1、E2、E3和凋亡相关基因Caspase3的转录水平;免疫细胞化学检测Caspase3蛋白表达。结果对照组HepG2细胞凋亡率低于5%,在2、5和10μmol·L-1MG132作用下,细胞凋亡率分别为42.9%、66.1%、72.8%,MG132诱导HepG2细胞凋亡具有量效关系;RTPCR检测发现细胞内UPP相关基因E1、E2、E3mRNA表达下降,而凋亡相关基因Caspase3mRNA表达上调;免疫组化检测Caspase3蛋白表达水平升高。结论蛋白酶体抑制剂MG132能够诱导HepG2细胞凋亡,其机制可能与MG132抑制UPP活性,使细胞内Caspase3蛋白降解减少,同时上调Caspase3基因转录,促进细胞凋亡。     

顺铂对蛋白酶体抑制作用的研究

目的 研究顺铂对蛋白酶体的抑制作用。方法 采用蛋白酶体特异性底物S-LLVY-AMC、B-LRR-AMC及ZLLE-AMC观察了顺铂对纯化的人20S蛋白酶体及CCD-1103 KidTr细胞内蛋白酶体活力的影响，同时分析了受蛋白酶体降解的p53蛋白在蛋白质及mRNA水平的表达。结果顺铂对纯化的人20S蛋白酶体具有明显的抑制作用，对3种酶活力抑制作用的半数抑制浓度(IC50)分别为32．17(S-LLVY-AMC)、37．96(Z-LLE-AMC)和37．8lμg／ml(Z-LLE-AMC)。在30和60μg/ml顺铂作用下，CCD-1103 KidTr细胞内蛋白酶体活力也受到显著抑制。在30μg／ml顺铂作用下，p53 mRNA表达在3、6、12和24h未见明显改变，而p53蛋白质水平在3、6h明显增高。结论 顺铂对蛋白酶体活力有抑制作用，但对蛋白酶体3种酶活力的抑制没有特异性。顺铂作用CCD-1103 KidTr细胞后p53蛋白质表达增高，可能与蛋白酶体抑制有关。     

新型β-肽环氧酮类蛋白酶体抑制剂的合成与活性评价

目的 设计合成新型的β-肽类蛋白酶体抑制剂,并对其活性进行评价。方法 根据先导化合物Carfilzomib与蛋白酶体的作用方式,保留其与蛋白酶体结合的关键环氧酮片段,并结合β-氨基酸的特点,采用氨基酸替换、生物电子等排等药物设计的方法,设计一类结构新颖的蛋白酶体抑制剂;采用缩合、氧化、还原等反应,合成系列目标化合物;通过体外酶抑制活性实验检验化合物活性。结果 合成了8个结构新颖的β-肽环氧酮类衍生物,化合物结构经1H-NMR、ESI-MS确证,部分化合物体现了一定的蛋白酶体抑制活性。结论 β-氨基酸作为一种重要的α-氨基酸替换结构,有望能够丰富短肽类蛋白酶体抑制剂的结构类型。     

蛋白酶体抑制剂——硼替佐米在侵袭性恶性淋巴瘤治疗中的应用

蛋白酶体是一种26S多价催化蛋白酶复合物，广泛存在于真核细胞的核内和细胞质内，是泛素-蛋白酶体通路的主要组成部分。“泛素-蛋白酶体通路”的发现获得了2004年诺贝尔化学奖，湿示了蛋白酶体研究的重要性。泛素-蛋白酶体通路是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一。细胞内调控细胞周期、激活转录因子、调节凋亡等的多种蛋白质，