阿奇霉素在中国健康人体血浆中的药动学研究

目的研究阿奇霉素在健康中国人体中的血浆药动学,为临床用药提供参考。方法10名健康志愿者单剂量口服阿奇霉素500mg后,高效液相色谱-紫外检测法测定血浆药物浓度。采用F检验结合AIC法判别房室模型,DAS药动学程序计算药动学参数。结果最佳房室模型为二室模型(W_i=1/C²,AIC_min=-7.4821),主要的药动学参数:α为(0.29±0.13)h^-1,β为(0.02±0.003)h^-1,K_a为(0.72±0.22)h^-1,t_1/2β为(38.93±7.74)h,t_max为(2.60±0.49)h,c_max为(434.74±47.65)μg·L^-1,AUC_0～144和AUC_0～∞分别为(12179.42±3001.11)μg.h·L^-1和(13338.35±3062.56)μg·h·L^-1。结论阿奇霉素片在中国健康人体中的血浆药动学参数与国内外文献报道基本一致。     

复方天麻颗粒中天麻素在大鼠体内的药动学研究

为了研究麦冬、五味子与天麻配伍对大鼠体内天麻素药动学的影响, 分别给Wistar大鼠灌胃低、中、高剂量复方天麻颗粒提取物 (剂量分别相当于天麻素50、100和200 mg·kg⁻¹) 及天麻提取物 (剂量相当于天麻素100 mg·kg⁻¹), 于不同时间点采集大鼠血浆。血浆样品经甲醇-乙腈沉淀蛋白后, 用液相色谱法测定血浆中天麻素含量。各给药组天麻素平均血药浓度-时间数据用WinNonlin 5.2.1药动学软件进行动力学分析, 组间药动学参数用SPSS 17.0软件进行统计分析。结果表明, 低、中剂量复方组天麻素在大鼠体内符合一级吸收非房室模型, 高剂量复方组天麻素在大鼠体内符合零级吸收非房室模型。对比分析大鼠灌胃100 mg·kg⁻¹天麻素的复方天麻颗粒提取物和天麻提取物时的药动学参数, 复方组C_max显著变小 (P < 0.01)、MRT_0−∞显著延长 (P < 0.01), 表明麦冬、五味子与天麻配伍, 可延缓天麻素的吸收, 降低消除速率, 增加体内作用时间。     

6β-纳曲醇单次和连续肌内注射给药在犬体内的药代动力学

研究6β-纳曲醇单次和连续肌内注射给药在犬体内的药代动力学。Beagle犬 (n = 4) 肌内注射6β-纳  曲醇0.2 mg·kg⁻¹, 每日1次, 连续7日。用反相高效液相-电化学检测法测定血浆6β-纳曲醇浓度。Beagle犬单次 (第一次) 及连续给药 (最后一次) 后的血药浓度经时变化过程均符合血管外给药一级吸收二室模型 (R² > 0.999), 药代动力学参数分别为t_1/2α (0.26 ± 0.23) 和 (0.19 ± 0.18) h, t_1/2β (4.77 ± 1.65) 和 (5.79 ± 1.50) h, C_max (81.65 ± 5.61) 和 (79.82 ± 10.5) ng·mL⁻¹, t_peak (0.27 ± 0.07) 和 (0.18 ± 0.08) h, CL_s (1.20 ± 0.06) 和 (1.12 ± 0.07) L·kg⁻¹·h⁻¹, V/F_c (1.94 ± 0.15) 和 (2.10 ± 0.27) L·kg⁻¹, AUC_0−t (166.82 ± 7.68) 和 (173.23 ± 9.49) ng·h·mL⁻¹。第一次和最后一次给药的药代动力学参数无显著性差异 (P > 0.05)。连续给药期间, 血药峰浓度和谷浓度的平均值分别为  (79.03 ± 10.3) 和 (1.50 ± 0.93) ng·mL⁻¹。结果显示, 6β-纳曲醇在犬体内的药物代谢过程符合一级吸收二室模型, 得到了相应的药代动力学参数; 连续给药对原形药物代谢过程基本无影响。     

甘草次酸差向异构体单独和联合给药后在大鼠体内的药动学研究

本文建立了大鼠血浆中甘草次酸差向异构体的高效液相测定方法, 用于研究甘草次酸差向异构体在单独与混合灌胃给药后大鼠的药物代谢动力学过程。本研究分别对大鼠灌胃给予甘草次酸α异构体、β异构体和两者的混合物, 于给药后不同时间点采集血样, 样品经液液萃取后, 用高效液相色谱法测定甘草次酸差向异构体的血药浓度。色谱柱为Kromasil C₁₈ (150 mm × 4.6 mm, 5 µm); 流动相为乙腈–4 mmol·L⁻¹醋酸铵水溶液 (46∶54, v/v); 流速为1.0 mL·min⁻¹; 检测波长为250 nm; 采用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果显示, 大鼠单独给予单体后, α-甘草次酸的AUC_0−t为 (11.30 ± 1.53) μg·h·mL⁻¹, C_max为 (2.36 ± 0.58) μg·mL⁻¹; β-甘草次酸的AUC_0−t为 (9.79 ± 0.98) μg·h·mL⁻¹, C_max为 (2.09 ± 0.41) μg·mL⁻¹。两单体混合给药后, α-甘草次酸的AUC_0−t为 (13.04 ± 2.63) μg·h·mL⁻¹, C_max为 (2.72 ± 0.50) μg·mL⁻¹; β-甘草次酸的AUC_0−t为 (7.46 ± 1.77) μg·h·mL⁻¹, C_max为 (1.90 ± 0.31) μg·mL⁻¹。本研究所建立的高效液相色谱法专属性强、灵敏度高, 可用于甘草次酸差向异构体的体内药动学研究。α-甘草次酸与β-甘草次酸混合给药时, 主要药动学参数存在显著性差异 (P < 0.05); 单独给药时, α-甘草次酸与β-甘草次酸的主要药动学参数无显著性差异。对各差向异构体单独给药与混合给药时的主要药动学参数进一步进行统计分析, α-甘草次酸在两种给药方式时无显著性差异, 而β-甘草次酸的AUC_0−t与AUC_0−∞存在显著性差异。     

萘普生胆碱离子液体在大鼠体内的药动学及生物利用度研究

目的 研究萘普生胆碱离子液体灌胃给药后在大鼠体内的药动学和生物利用度。方法 采取灌胃给药的方式给予大鼠萘普生胆碱离子液体,于给药后不同时间点采集血样,血样经甲醇沉淀蛋白后离心,采用Extend-C₁₈色谱柱（4.6 mm×250 mm,5 μm）,甲醇（A）-0.3%磷酸水溶液（B）（74：26）为流动相,流速为0.8 mL·min^–1,检测波长为230 nm,以吲哚美辛为内标液,萘普生为测定对象,分析大鼠体内血浆中萘普生胆碱离子液体的浓度。应用DAS 2.0软件拟合药动学参数。结果 大鼠灌胃给药萘普生混悬剂后t_1/2α为5.12 h,t_1/2β为10.13 h,T_max为2 h,C_max为112.92 mg·L^–1,AUC_（0-t）为1 091.01 mg·L^–1·h;大鼠灌胃给药萘普生胆碱离子液体后t_1/2α为5.64 h,t_1/2β为69.32 h,T_max为1 h,C_max为135.97 mg·L^–1,AUC_（0-t）为1 305.79 mg·L^–1·h,相对生物利用度为119.686%。结论 大鼠灌胃萘普生胆碱离子液体后,萘普生达峰时间提前,达峰浓度和生物利用度均高于萘普生混悬剂。     

外源性磷酸肌酸在大鼠体内的药代动力学和代谢处置

应用离子对反相高效液相色谱法 (IP-RPHPLC) 同时测定大鼠血浆和红细胞 (RBC) 中磷酸肌酸 (PCr) 及其代谢物肌酸 (Cr) 以及相关ATP的浓度, 从而研究外源性PCr在大鼠血浆及RBC的药代动力学和代谢处置。选用Kromasil-C₁₈色谱柱, 四丁基硫酸氢铵为反离子, 以基线扣除法计算外源性PCr、Cr和相关ATP。样品经6% PCA预处理后采用IP-RPHPLC法分析。大鼠静注PCr 500和1 000 mg·kg⁻¹后血浆中PCr的消除符合二室模型, t_1/2β为22.5～23.3 min, V_d为0.956 4～0.978 6 L·kg⁻¹, CL为0.029 L·kg⁻¹·min⁻¹; 静注PCr后血浆中迅  即测出其降解产物Cr, 其t_max为20 min, t_{1/2k (m)}为40.6～42.7 min, f_(m)为60%～76%; 大鼠灌胃PCr后血浆中未测出PCr, 但测出Cr, Cr的t_{1/2k (m)}为56.0～57.7 min, t_max为65～95 min。基于代谢物计算得到的生物利用度F_(m)为55.02%～62.31%。静注和口服PCr后血浆中均未测出ATP, 但PCr静注后RBC中测出相关ATP。其t_max为68～83 min, t_1/2k为49～52 min; 静注PCr后RBC中未测出PCr, 但测出Cr, 其t_max为120 min, t_{1/2k (m)}为70 min。由上可见, PCr静注后消除快速, 并多半转化为Cr, 生成的Cr清除较慢, 其处置属于消除速率限速型 (ERL)。口服PCr后主要以降解产物Cr形式吸收, 静注PCr后RBC中Cr和ATP水平明显升高, 并较长时间维持于较高水平。     

超临界快速膨胀法制备厚朴SCF-CO2萃取物超微颗粒及其溶出度和药动学考察

应用超临界快速膨胀技术 (RESS) 制备中药厚朴超临界CO₂ (SCF-CO₂) 萃取物超微颗粒,初步探讨该技术应用于中药领域的可行性和优越性。以平均粒径、厚朴酚 (magnolol,MN) 及和厚朴酚 (honokiol,HN) 的总酚含量为考察指标, 采用L₉(3³) 正交实验,对影响RESS制备厚朴SCF-CO₂萃取物超微颗粒的因素 (萃取温度、萃取压力、喷嘴孔径）进行优选,并通过扫描电镜、HPLC、结合溶出度及体内动物实验对粒子各评价指标进行考察。该法最佳制备条件为:萃取温度T = 50 ℃、萃取压力P = 25 MPa、喷嘴孔径d = 100 μm;此条件下得到灰白色粒子, 电镜下观察为不规则的片状或块状,平均粒径为4.7 μm,粒子中总酚含量为91.2%。在15%甲醇中90 min内厚朴SCF-CO₂萃取物超微颗粒的溶出度为14.77 mg·L⁻¹,显著高于厚朴SCF-CO₂萃取物原料粒子的溶出度6.37 mg·L⁻¹  (P < 0.01);两组大鼠分别灌胃原料粒子混悬液和RESS粒子混悬液后,于不同时间测定血药浓度,得HN和MN的平均血药浓度-时间曲线,采用WINNONLN软件计算求得药动学参数,对两组药动学参数进行t检验,结果表明RESS粒子中HN、MN的AUC_0−t值 [(5.41 ± 0.63) 和 (7.24 ± 0.83) mg·h·L⁻¹]和C_max值 [(2.31 ± 0.17) 和 (2.84 ± 0.21) mg·L⁻¹] 均显著高于原料粒子组中HN、MN的AUC_0−t值 [(4.23 ± 0.36) 和 (5.46 ± 0.57) mg·h·L⁻¹] 和C_max值 [(1.55 ± 0.22) 和 (2.35 ± 0.14) mg·L⁻¹] (P < 0.05)。RESS技术可用于厚朴SCF-CO₂萃取物超微粒子的制备,得到的粒子粒径小,分布均匀,其溶出度、AUC和C_max值均明显高于普通工艺制备的厚朴提取物粒子,且操作温度低、工艺流程简单、对环境无污染及无有机溶剂残留。
     

丹参酮ⅡA对茶碱在大鼠体内药动学特征的影响

目的 研究丹参酮ⅡA对大鼠体内茶碱药动学特征的影响。方法 将24只大鼠随机分成3组,Ⅰ组：生理盐水,ip×7 d;Ⅱ组：丹参酮ⅡA 7 mg·kg^-1·d^-1,ip×7 d;Ⅲ组：丹参酮ⅡA 20 mg·kg^-1·d^-1,ip×7 d。于第7天给药后3组均灌胃给予氨茶碱(20.8 mg·kg^-1),分别于给药前后的0.17,0.33,0.5,1.0,1.5,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0 h尾静脉采血。用HPLC测定血浆中茶碱的血药浓度,并用DAS计算药动学参数。结果 茶碱在大鼠体内主要药动学参数,C_max为(29.43±1.53)mg·L^-1、AUC_0→∞为(156.95±10.22)mg·h·L^-1、MRT_0-∞为(4.44±0.42)h、CLz/F为(0.13± 0.01)L·h^-1·kg^-1。与Ⅰ组比较,Ⅱ组各参数无显著性差异,Ⅲ组主要参数AUC_0→12h、AUC_0→∞、C_max、MRT_0-t、MRT_0-∞、CLz/F等有显著性差异(P<0.05),其中C_max、AUC_0→∞分别下降了7.54%和14.69%,CLz/F增加了23.08%。结论 高剂量的丹参酮ⅡA能影响茶碱在大鼠体内药动学特征,而低剂量无影响。     

普卢利沙星片的健康人体药动学

目的 健康志愿受试者口服普卢利沙星片后,测定血浆中其活性代谢物(UFX)并作药动学研究。方法 10名受试者分别单剂量和多剂量稳态时服用普卢利沙星片(相当于200 mg UFX),采集血浆和尿液样品,液相色谱分离荧光检测UFX浓度,3P97软件计算药动学参数。结果 单剂量时测得UFX的主要药动学参数分别为c_max(1.64±0.29)μg·ml^-1,t_max(0.7±0.2)h,AUC_0-36(6.87±1.78)h·μg·ml^-1,AUC_0-∞(7.14±1.79)h·μg·ml^-1,t_1/2(7.54±0.59)h,MRT(8.76±0.65)h;0～36 h尿液累积排泄量为(56.85±9.12)%。稳态时测得UFX的主要药动学参数分别为c_max(1.26±0.41)μg·ml^-1,t_max(0.8±0.3)h,AUC_0-36(7.77±2.73)h·μg·ml^-1,AUC_0-∞(8.10±2.70)h·μg·ml^-1,t_1/2(7.71±1.13)h,MRT(9.85±1.40)h。结论 健康志愿受试者口服普卢利沙星片后,在体内转化为活性代谢物(UFX)发挥作用,主要经尿液排泄。每日2次,每次2片(相当于200mg UFX),在体内无积蓄。男女健康受试者的主要药动学参数无显著性差异。     

HIV感染者中唐草片对洛匹那韦药动学的影响

目的 探讨唐草片对洛匹那韦在HIV感染者中的药动学的影响。方法 入组单纯服用含洛匹那韦的高效抗逆(反)转录病毒治疗方案的患者,达稳态后采血,然后联合服用唐草片2周后采血。采血时间点为：服用洛匹那韦前(0 h)、后0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,10.0和12.0 h的样本,液相色谱串联质谱检测血浆中洛匹那韦浓度,并采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数。结果 入组16例HIV感染者,单纯服用洛匹那韦组合者中的洛匹那韦AUC_0-t为(100.12±57.72)mg·L^-1·h^-1, C_max为(13.24±8.35)mg·L^-1,T_max为(4.16±2.39)h,T_1/2为(9.62±7.57)h;同时服用唐草片后,洛匹那韦的AUC_0-t为(95.55± 58.50)mg·L^-1·h^-1,C_max为(12.36±7.26)mg·L^-1,T_max为(4.06±3.06)h,T_1/2为(9.20±7.18)h。2组之间各参数均无显著差异。结论 唐草片对HIV感染者中洛匹那韦的药动学参数无影响。     

Part IV. 环丙沙星C-3羧基衍生物均三唑并噻二嗪及吡唑并均三唑的合成和抗肿瘤活性研究

基于抗菌氟喹诺酮的作用机制, 一个有效的转化其抗菌活性到抗肿瘤活性的修饰途径被进一步发展。用稠杂环均三唑并噻二嗪作为环丙沙星 (CFX) 羧基的生物电子等排体, 设计合成了1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基- 3-(6-取代苯基-7H-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-b][1, 3, 4]噻二嗪-3-基)-喹啉-4(1H)-酮 (5a～5e) 及相应的N-乙酰稠杂环化合物 (6a～6e)。同时发现, 均三唑并噻二嗪在热醋酐中可发生噻二嗪环的缩环挤出硫反应到相应的三乙酰化吡唑并均三唑新稠环体系 (7a～7e)。用MTT法评价了新稠杂环化合物对L1210、CHO和HL60 3种癌细胞株的体外生长抑制活性。结果表明, 15个供试化合物的活性 (IC₅₀ < 25 μmol·L⁻¹) 均显著高于母体化合物CFX的活性(IC₅₀ > 150 μmol·L⁻¹), 而且活性按7a～7e > 5a～5e > 6a～6e顺序递减。     

幼年注射氟西汀诱导的成年昆明种小鼠抑郁模型和胍丁胺抗抑郁活性

幼年雄性昆明种小鼠 (出生后第4天到第21天) 连续给予氟西汀 (10 mg·kg⁻¹, ip, qd), 给药结束后将其正常饲养至成年 (出生后约10周)。研究其行为学改变, 以及慢性给予胍丁胺抗抑郁效应及其对海马腺苷酸环化酶 (AC) 活性的影响。研究发现, 幼年注射氟西汀的小鼠成年后在开场实验中活动显著减少, 而在新奇抑制摄食实验中进食潜伏期明显延长, 在小鼠悬尾实验中显著延长小鼠不动时间, 表现出“抑郁样”行为改变。胍丁胺连续给药 (10 mg·kg⁻¹, ig, bid) 3周后显著增加幼年注射氟西汀成年小鼠的开场活动次数, 并缩短其摄食潜伏期。单次给予胍丁胺 (40 mg·kg⁻¹, ig) 在小鼠悬尾实验中能显著缩短模型小鼠的累计不动时间, 而在放射免疫实验中显著增强海马AC活性。上述结果表明, 幼年小鼠长期给予氟西汀能致小鼠成年后“抑郁样”行为改变, 胍丁胺在该模型动物上则表现出抗抑郁活性, 并且可能与增强海马AC活性有关。     

噻吩诺啡在人、比格犬和大鼠肝微粒体中体外代谢比较

采用体外肝微粒体孵育体系, 研究噻吩诺啡在大鼠、比格犬和人肝微粒体中酶代谢动力学及代谢产物差异。通过对噻吩诺啡浓度、微粒体蛋白含量和孵育时间等条件的考察优化噻吩诺啡与肝微粒体的反应体系; 应用LC-MS/MS定量检测孵育体系中的噻吩诺啡及代谢产物, 分析比较噻吩诺啡在3种肝微粒体中代谢产物种类和生成量的差异, 计算并比较相应的动力学参数。噻吩诺啡在人肝微粒体中代谢转化最慢, 其相应的动力学参数K_m = (4.00 ± 0.59) µmol·L⁻¹、V_max = (0.21 ± 0.06) µmol·L⁻¹·min⁻¹、T_1/2 = (223 ± 6.10) min、CL_int = (117 ± 3.19) mL·min⁻¹·kg⁻¹; 比格犬和大鼠肝微粒体中相应的参数K_m、V_max、T_1/2和CL_int分别为 (3.57 ± 0.69) 和 (3.28 ± 0.50) µmol·L⁻¹、(0.18 ± 0.04) 和 (0.14 ± 0.04) µmol·L⁻¹·min⁻¹、(244 ± 1.21) 和 (70.7 ± 1.05) min、(213 ± 1.06) 和    (527 ± 7.79) mL·min⁻¹·kg⁻¹。在3个种属肝微粒体中均观察到噻吩诺啡的6个I相代谢产物, 但6个产物的相对生成百分比在不同种属肝微粒体中有一定差异。实验结果表明, 噻吩诺啡在体外人、比格犬和大鼠肝微粒体中主要的I相代谢途径相同, 但是代谢产物的生成量及噻吩诺啡的代谢动力学性质存在着一定的差异。     

喹啉酮酸类化合物的设计合成与抗HIV-1整合酶活性研究

以HIV-1整合酶为靶点, 设计并合成了8个含喹啉酮酸类新化合物, 其结构经¹H NMR和MS确证。用酶联免疫吸附剂测定法 (ELISA方法) 测定了其体外抗HIV-1整合酶活性。结果表明, 目标化合物中D-2、D-4和D-7对HIV-1整合酶的抑制活性小于100 µmol·L⁻¹, 有待对此类化合物作进一步细胞水平的活性评价。     

丙二酸类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, PTP) 1B是治疗2型糖尿病 (T2DM) 及肥胖症的潜在靶点。磷酸酪氨酸 (pTyr) 是PTP1B去磷酸化作用的底物, 本文以丙二酸基团模拟pTyr分子中的磷酸酯, 设计合成了丙二酸类PTP1B抑制剂1～7。抑酶活性评价显示, 化合物3和4对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC₅₀分别为7.66和1.88 μmol·L⁻¹。     

糙海参中具有抗真菌活性的三萜皂苷(英文)

为了研究糙海参体内的化学成分,寻找结构新颖具有抗真菌活性的三萜皂苷类成分。应用多种色谱分离技术对糙海参体内的化学成分进行分离纯化,根据化合物的理化性质、波谱数据及化学方法鉴定其结构。分离得到3个三萜皂苷化合物,分别为scabraside A (1)、echinoside A (2) 和holothurin A₁ (3),并对其抗真菌活性进行了研究 (1≤MIC₈₀≤16 μg·mL⁻¹)。化合物1为新的三萜皂苷化合物,化合物2和3为首次从该海参中分离得到,它们均显示显著的抗真菌活性。     

芝麻素对肾性高压伴高脂高糖饮食大鼠的抗脂毒作用

观察芝麻素对肾性高压伴高脂高糖饮食大鼠的抗脂毒作用。两肾一夹术和高脂高糖饮食13周诱导复合模型大鼠34只, 于第5周开始连续灌胃给予芝麻素 (120、60及30 mg·kg⁻¹·d⁻¹) 8周。测定血压、血脂、血糖、游离脂肪酸、胰岛素、TNF-α和IL-6水平; 半定量分析胰腺、肾周脂肪、肝脏病理学改变。结果发现, 芝麻素 (120及60 mg·kg⁻¹·d⁻¹) 能降低模型大鼠血压、血脂、血糖、TNF-α、IL-6和FFA水平; 改善胰岛素抵抗和糖耐量异常; 减轻体重、内脏脂肪、胰腺和肝脏湿重及其脏器指数; 减少胰岛细胞增生和脂肪及肝脏细胞中脂滴空泡的数目。提示芝麻素具有抗脂毒作用, 其机制可能与肝细胞脂质沉积减轻、脂肪依赖炎症因子TNF-α和IL-6的释放减少以及减轻胰岛素抵抗有关。