程序性死亡-1及其配体信号通路在移植免疫中的作用

程序性死亡-1(PD-1)为负性调控共刺激分子,系T淋巴细胞和B淋巴细胞表面受体,属于免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白,在T、B淋巴细胞抗原受体激发后呈诱导性表达.PD-1与其2个配体PD-L1和PD-L2结合,在免疫应答中起着负性调控作用.目前,人们愈加关注PD-1/PD-L信号通路与临床疾病的关系,如移植后排斥反应、哮喘、1型糖尿病等~([1]).本文对PD-1/PD-L信号通路在移植免疫中的作用进行如下综述.     

芳香烃受体在免疫调节中的作用及与程序性死亡受体1的联系

芳香烃受体(AhR)是一种配体依赖性转录因子,不同的配体介导不同甚至截然相反的作用。AhR配体种类以及来源多样,可以在细胞周期、机体生长发育、免疫细胞分化等方面发挥重要作用,其中在肿瘤免疫中发挥的调节作用尤为突出。近年来,程序性死亡受体1(PD-1)作为一种重要的免疫抑制分子,其通过与配体1(PD-L1)结合启动PD-1/PD-L1信号通路,在肿瘤免疫逃逸、器官移植排斥与自身免疫性疾病的发生发展中发挥不同作用。AhR通过与配体结合调节淋巴细胞向不同方向分化,影响PD-1/PD-L1表达,从而调节免疫系统。本文对AhR在生理和病理情况下如自身免疫性疾病、肿瘤、移植等所发挥的免疫学作用进行综述,并对AhR和PD-1之间可能存在的联系进行分析展望。     

程序性死亡受体-1及其配体抑制剂在结直肠癌中的研究进展

目的总结程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂及其联合治疗在结直肠癌中的研究进展并为结直肠癌提供新的治疗方向。方法收集近年来PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌中应用的研究进展的相关文献并进行综述。结果针对PD-1/PD-L1通路的抗体在结直肠癌患者的临床试验中取得了一定的研究成果,尤其是在高频微卫星不稳定患者中效果更佳,多种抗体联合治疗以及其与化疗、靶向治疗联合应用方案具有更好的生存获益。结论 PD-1/PD-L1抑制剂在高频微卫星不稳定结直肠癌生存获益方面具有一定疗效,尤其是联合方案显示出更好的效果。     

PD-1/PD-L1与肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生中的相互作用研究进展

程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤的发生密切相关。TAMs又主要分为抗肿瘤作用的M1型和促肿瘤作用的M2型,而肿瘤组织中浸润的巨噬细胞主要以M2-TAMs为主。近年的研究进展主要为PD-1/PD-L1轴抑制TAMs的抗肿瘤作用,TAMs分泌的细胞因子、趋化因子、外泌体等参与调节PD-1/PD-L1的表达等方面。笔者就PD-1/PD-L1与TAMs在肿瘤发生中的作用进行综述,同时也对两者之间可能存在的相互作用进行了归纳,探讨靶向调控TAMs的功能对PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤效果的影响。     

急性排斥反应时移植肾组织中程序性死亡配体-1及其受体的表达

目的探讨急性排斥反应时移植肾组织中程序性死亡配体-1(PD-L1)及程序性死亡-1(PD-1)的表达及其与肾小管间质病理损害程度的关系。方法当肾移植患者发生急性排斥反应并经病理检查确认时,采取移植肾组织,以免疫组化和原位杂交染色法,观察肾组织中PD-L1和PD-1的表达,分析PD-L1阳性强度与肾小管-间质PD-1阳性细胞数、肾小管间质病理损害程度的关系。以正常肾组织为对照。结果急性排斥反应时,移植肾组织中的PD-L1及PD-1的表达较正常组织增多、增强(P<0.01);肾小管PD-L1阳性强度与肾间质PD-1阳性细胞数呈正相关,与肾小管间质病理损害程度呈负相关。结论急性排斥反应时,PD-L1及PD-1的表达增强,它们可能在肾小管间质病理损害中起重要作用。     

PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌免疫治疗中的研究进展

局部进展或转移性尿路上皮癌的患者在铂类化疗失败后的治疗手段十分有限。发展新的治疗方法,尤其是针对一线化疗失败后的病例显得尤为重要。程序性死亡分子1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PDL1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)免疫抑制剂在包括尿路上皮癌在内的多种肿瘤治疗中取得了较为满意的疗效,与常规化疗相比,安全性和耐受性较好,患者总生存获益明显。Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nivolumab和Pembrolizumab为5个获批用于治疗尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂,可能将重新定义尿路上皮癌的治疗标准,然而相当比例的尿路上皮癌患者对PD-1/PD-L1通路抑制剂无应答,蛋白水平表达的PD-L1在预测免疫检查点抑制剂的临床疗效存在一定的局限性。本文将对抗PD-1/PD-L1免疫治疗在尿路上皮癌中的研究进展作一综述。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展期胃癌的现状与进展

目的 探讨以程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗药物在进展期胃癌中的临床价值。方法 检索有关PD-1/PD-L1抑制剂在进展期胃癌中应用的最新文献并进行综述。结果 PD-1/PD-L1抑制剂在进展期胃癌的治疗、生物标志物及耐药情况方面均有相应的临床试验研究，其单药或它联合化学药物或（和）靶向药物治疗进展期胃癌或胃食管交界癌，有部分患者表现出较好的疗效，从PD-1/PD-L1抑制剂获益的患者可能是具有特定分子特征的群体，但在治疗过程中耐药性的出现影响了其疗效。结论 从本综述了解的进展看，PD-1/PD-L1抑制剂治疗能使部分进展期胃癌患者获益，但仍需寻找更多用于可预测疗效的生物标志物以优化用药方案，同时还需深入研究其耐药机制以解决耐药问题。     

结直肠癌微卫星稳定状态和程序性死亡、吲哚胺2,3-双加氧酶关系的研究进展

除了根治性手术、放化疗外,免疫治疗成为近年来结直肠癌（CRC）治疗的热门研究领域。随着对免疫微环境的深入研究和分子生物学技术的发展,程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂nivolumab和pembrolizumab已被批准用于微卫星不稳定（MSI）的CRC患者。PD-1抑制剂通过阻断PD-1/程序性死亡配体1(PD-L1)通路来阻断肿瘤细胞的免疫逃逸,最终杀灭肿瘤细胞。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）作为一种将色氨酸分解为犬尿氨酸的酶,其本身以及下游代谢产物都在免疫微环境中起着重要作用。IDO和PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。本文探讨了肿瘤免疫逃逸中IDO与PD-1/PD-L1的联系以及免疫检查点和错配修复基因的相互关系。同时,微卫星状态与PD-1/PD-L1和IDO表达之间的关系仍需进一步研究和验证,从而有助于指导肿瘤免疫治疗,提高患者生存质量,延长预期寿命。     

程序性死亡受体1及其配体抑制剂治疗骨肉瘤的研究进展

新辅助化疗结合手术治疗使骨肉瘤患者的5年生存率超过50%,但是,合并复发或转移的骨肉瘤患者其预后仍较差。免疫检查点抑制剂是近年肿瘤领域的研究热点,其中针对程序性死亡受体1及其配体(PD-1/PD-L1)的免疫治疗已在多种人类肿瘤治疗中取得较好疗效。随着肿瘤免疫研究的不断深入,包括PD-1/PD-L1抑制剂在内的免疫治疗在骨肉瘤综合治疗中已发挥越来越重要的作用。该文对PD-1/PD-L1抑制剂治疗骨肉瘤的研究现状进行综述,希望为骨肉瘤的免疫治疗研究提供参考。     

程序性死亡分子-1抑制剂纳武利尤单抗治疗晚期肾癌的新进展

肾癌是成人泌尿系统最常见的肿瘤之一,现有分子靶向药物等治疗手段均存在缺陷。随着对肿瘤免疫学认识的不断加深,程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡分子配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂为主的特异性靶向免疫治疗作为新的免疫疗法进入人们的视线。其中PD-1抑制剂代表药物纳武利尤单抗(Nivolumab)在肾癌的治疗研究中取得突破进展,其与分子靶向药物等的联合应用方案也在积极探索。本文从单药治疗、联合治疗等方面回顾了PD-1抑制剂Nivolumab在肾癌治疗中的研究进展,并对其进行综述。     

PD-1/B7-H1介导小鼠同种异体移植后免疫耐受

<正>程序性死亡1(programme death 1,PD-1)受体和其配体B7-H1的生物学通路对免疫反应有重要的调节作用。PD-1受体主要表达于活化后的外周T细胞、B细胞及髓样细胞,分子结构类似于其他CD28/CTLA-4家族成员,目前认为其具有抑制T细胞反应等负性免疫调节作用;而B7-H1广泛表达于静息和活化状态的T     

PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌中的研究现状

目的阐述程序性死亡受体蛋白-1(PD-1)及其配体-1(PD-L1)抑制剂在胃癌中的研究现状,了解PD-1/PD-L1抑制剂存在的关键问题,为以后的研究提供理论基础。方法复习经典及最新有关免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的文献并综述之。结果PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗研究中的热点,派姆单抗及纳武单抗在临床免疫抑制剂治疗研究中较常用,继在血液系统恶性肿瘤和恶性黑色素瘤中展示出良好疗效后,二者在胃癌临床研究中也取得了较大成功。在一些临床研究中,PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者相较常规化疗患者总生存期延长,尤其是在PD-1阳性患者中的疗效更为显著,但是其研究仍存在无法精确预测受益人群、肿瘤免疫超进展等亟待解决的问题,可喜的是,目前肿瘤免疫基础研究成果日益增多,为解决这些问题在理论方面提供了有力支撑。结论PD-1/PD-L1抑制剂等肿瘤免疫抑制剂疗法为胃癌患者的治疗提供了新思路,尽管其在临床研究中仍存在较多问题,但随着研究的进一步深入,PD-1/PD-L1抑制剂必将成为晚期胃癌患者治疗的利器之一。     

结直肠癌患者抗程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1治疗相关生物标志物的研究进展

近年来, 抗程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)的免疫治疗给中晚期结直肠癌患者带来了新的曙光, 但研究者却发现并非所有的结直肠癌患者都能从抗PD-1/PD-L1的免疫治疗中获益。因此, 精准筛选出结直肠癌患者抗PD-1/PD-L1治疗的获益人群成为当前重大难题。随着精准诊疗理念的迅速发展以及循证医学证据的不断积累, 为筛选结直肠癌免疫治疗的获益人群提供了有力帮助。通过人体生物标志物的差异来预测结直肠癌患者免疫治疗的疗效成为当下热点。生物标志物是免疫治疗的重大突破, 不仅可以筛选出结直肠癌免疫治疗的获益人群, 还能够避免无效治疗以及不良反应。本文通过回顾近期文献, 阐述结直肠癌患者抗PD-1/PD-L1治疗下生物标志物的研究现状及未来发展。     

肝癌组织中PD-L1和HIF-1α的相关性研究

目的:探讨细胞程序化死亡-配体1(PD-L1)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在肝癌组织中的相关性,研究缺氧信号通路阻断剂YC-1对肝癌细胞中的PD-L1表达的影响。方法:采用免疫组化染色法检测90例肝癌组织中PD-L1和HIF-1α的表达,分析两者之间的相关性。将肝癌细胞Huh7和Hep3B细胞分别置于乏氧培养箱中,对照组加入DMSO,实验组加入50μmol/L的YC-1,作用48 h后分别提取总RNA和蛋白。用Real-time PCR和Western blot分别检测两组细胞中PD-L1的表达水平。结果:PD-L1和HIF-1α的表达在肝癌组织中呈正相关,阻断缺氧信号通路后PD-L1的表达下调。结论:HIF-1α信号通路激活是导致肝癌组织中PD-L1表达升高的原因之一,加以阻断可以抑制PD-L1的表达。     

纳米刀消融联合程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1治疗胰腺癌及其免疫学机制研究进展

胰腺癌特殊的肿瘤微环境不利于免疫治疗,而纳米刀消融可在一定程度上逆转免疫抑制,使其成为目前唯一适用于胰腺癌的消融治疗方法。动物研究结果证实,纳米刀消融联合程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）治疗胰腺癌可延长患者生存时间。本文对纳米刀消融联合PD-1/PD-L1治疗胰腺癌及其免疫学机制研究进展进行综述。     

胃癌免疫治疗研究现状及进展

胃癌是全世界癌症死亡的最常见原因之一, 发病率和病死率均居世界前五位[1]。而传统的临床治疗手段疗效有限, 进展期胃癌的预后差。化疗是晚期胃癌的常规治疗方法, 常用的化疗药物包括氟尿嘧啶/卡培他滨、紫杉醇和铂类, 但常规化疗药物的中位生存时间(over survival, OS)仅为8个月[2]。肿瘤细胞有多种机制来逃避宿主免疫反应。通过免疫抑制检查点[如程序性死亡受体-1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)]介导的共抑制信号通路在肿瘤诱导的免疫抑制中发挥重要作用[3]。PD-1表达在T、B细胞及髓系细胞表面, 其与配体PD-L1的结合后激活免疫抑制通路, 从而形成免疫逃逸[4]。PD-1阻断可解除部分受到抑制的免疫功能, 从而诱导抗肿瘤反应。CTLA-4与抗原呈递细胞表面的B7结合, 并阻止其与CD4阳性T细胞上的共刺激CD28受体结合。因此, C...     

PD-1与PD-L1抑制剂在非转移性三阴性乳腺癌新辅助治疗应用进展

三阴性乳腺癌(TNBC)病人肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)表达水平与活性明显高于其他乳腺癌亚型。多项临床试验表明,程序性死亡受体-1(PD-1)及程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗阶段取得出色的治疗结果。此外,新辅助治疗阶段降低化疗强度联合免疫治疗或去化疗的双免疫治疗有较好的治疗前景,可能是未来发展趋势。不同于转移性TNBC,PD-L1在非转移性TNBC新辅助治疗疗效的特异度与敏感度较低,未来需结合其他免疫标记物,细化TNBC分型,有针对性地选择可从免疫治疗中获益的人群,进一步提高PD-1和(或)PD-L1抑制剂的疗效价值,从而实现TNBC的精准治疗。     

PD-1/PD-L1在食管鳞状细胞癌中的表达及其与肿瘤预后相关性的系统评价与Meta分析北大核心CSCD

目的系统评价程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)在食管鳞状细胞癌(鳞癌)组织中的表达及其与食管鳞癌预后的关系。方法计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网以及万方数据库,检索时限为各数据库建库至2020年2月22日。筛选文献、提取资料并评价文献质量,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析,采用Egger’s和Begg’s检验评价发表偏倚,采用Stata 15.1软件行敏感性分析。结果共纳入16篇文献,3 378例食管鳞癌患者。非随机对照试验的方法学评价指标(MINORS)评分均为12分及以上。Meta分析结果表明:在肿瘤细胞中,PD-1、PD-L1的阳性表达率分别为37.8%(190/504)和41.7%(1 407/3 378)。PD-L1在肿瘤免疫浸润细胞中的阳性表达率为41.7%(412/987)。肿瘤细胞PD-L1高表达组的总体生存率(OS)低于低表达组[HR=1.30,95%CI(1.01,1.69),P=0.04]。肿瘤免疫浸润细胞PD-L1高表达组的OS明显高于低表达组[HR=0.65,95%CI(0.53,0.80),P<0.000 1]。结论肿瘤细胞和肿瘤免疫浸润细胞PD-L1在食管鳞癌中具有较高的表达率,是食管鳞癌生存预后的重要因素。     

直肠间质瘤PD-1/PD-L1表达与患者预后的相关性分析

分析直肠间质瘤PD-1/PD-L1表达与患者的预后转归的相关性。随访直肠间质瘤患者100例,分析PD-1/PD-L1在直肠间质肿瘤组织中的表达、直肠间质肿瘤组织中PD-1/PD-L1蛋白的表达与术后生存期间的关系,通过多因素分析直肠间质肿瘤组织中PD-1/PD-L1与临床病理特征的关系。结果显示,不同性别患者肿瘤切除部位和分化程度细胞PD-L1表达的差异有统计学意义(P<0.05),直肠间质肿瘤组织中PD-1/PD-L1蛋白的表达与术后生存期间的关系存在差异性,Kaplan-Meier生存曲线显示直肠间质肿瘤组织中PD-1表达与患者术后生存时间存在相关性。结果表明,直肠间质瘤PD-1/PD-L1表达与患者的预后转归之间存在紧密的关系。     

PD-L1在黑色素瘤细胞中表达调控的研究进展

恶性黑色素瘤是整形外科临床中较为常见且恶性程度最高的皮肤恶性肿瘤。近年来,针对恶性黑色素瘤的基础医学研究取得了诸多进展,其中PD1/PD-L1信号通路是近年来最受瞩目的热点之一。该通路的过度激活,可以抑制T细胞的活性,导致免疫逃逸,抑制细胞程序性死亡。研究发现,细胞膜表面的PD-L1在多种肿瘤细胞中呈现高表达,是恶性肿瘤发生发展的一个重要机制。而根据目前研究,PD-L1的表达调控可分为转录前和转录后。MAPK通路和PI3K/Akt通路在PD-L1的表达调控中扮演了重要角色。此外,还存在着细胞外机制对PD-L1的表达调控产生影响。