靶向药物在儿童噬血细胞综合征治疗中的应用进展

噬血细胞综合征(HLH)是以免疫细胞过度活化诱发细胞因子风暴, 继而导致严重组织损伤为特征的危重症, HLH发病率相对较低, 但病情进展迅速, 现有治疗方法虽取得显著疗效, 但病死率仍高。靶向药物能够抑制高炎症状态, 在HLH治疗方面具有良好应用前景。本文就近年来靶向药物治疗儿童HLH的临床应用进展进行综述。     

儿童继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症5例临床分析北大核心CSCD

目的分析不同病因儿童继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床表现、实验室检查特点及治疗情况,探讨儿童HLH的分层诊断和治疗,提高儿科临床医师对该病的认识。方法回顾性分析2018年1月至2019年12月在首都医科大学附属儿童医院血液肿瘤中心诊治的5例继发性HLH患儿的临床资料,分析HLH原发病的诊断及后续治疗情况。结果5例患儿中男3例,女2例;中位发病年龄1.5(0.5~12.7)岁。发病初期均表现为发热伴血细胞减低,入院后完善相关检查,诊断为HLH。原发病分别为淋巴瘤、肝炎相关再生障碍性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、系统性自身炎症性疾病和先天遗传代谢病。治疗上除控制HLH外,原发病的治疗至关重要。结论儿童HLH是一类综合征,病因复杂,可以继发于多种疾病。因此对于儿童HLH,需注意病因学方面的鉴别诊断,在发病初期尽可能完善相关检查,明确病因,根据病因进行分层治疗。     

儿童合并骨髓噬血现象53例临床分析

目的 探讨骨髓中出现噬血现象患儿的临床特点、诊断、治疗及其与预后之间的关系.方法 回顾性分析1998年-2008年间骨髓发现噬血现象的53例住院患儿的临床特征、实验室检查、原发病诊断、治疗方法及预后.结果 共53例纳入统计,其中男35例,女18例;中位年龄3岁(2个月～16岁).出院诊断噬血细胞综合征(HLH)20例,肿瘤9例,再生障碍性贫血1例,幼年性特发性关节炎2例,特发性血小板减少性紫癜2例,郎格罕斯组织细胞增生症2例,尼曼匹克病1例,黄色肉芽肿1例,传染性单核细胞增多症1例,原发败血症1例,病情恶化自动出院或死亡时未明确诊断13例.根据国际组织细胞协会HLH诊断指南-2004标准重新评估,符合HLH诊断标准22例.是否存在脾肿大、外周血≥二系细胞减少、高三酰甘油血症或低纤维蛋白血症及骨髓噬血现象对HLH诊断意义较大.激素治疗组患儿预后较好,是否符合HLH诊断标准与预后相关性不大.结论 骨髓噬血现象并非某个疾病的特异性表现,噬血细胞综合征的诊断也缺乏特异性指标,在治疗的选择上不应仅仅依靠诊断标准,而应综合考虑每个患儿的具体情况.早期开始激素治疗对预后有一定帮助.完善分子学诊断刻不容缓.     

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现将2006年国内儿童风湿病诊断治疗的主要进展报道如下。1巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种严重危及生命的风湿性疾病并发症。既往儿科临床对MAS认识不足,存在诸多误诊和漏诊。2006年《中华儿科杂志》编委会邀请部分儿科临床风湿免疫、血液、肾脏疾病专家和部分成人临床专家,在广州市召开“MAS专题研讨会”,对深入认识MAS起了重要推动作用[1]。本年度北京儿童医院、华中科技大学同济医院和天津儿童医院相继总结报道幼年特发性关节炎全身型(soJIA)并发MAS的临床表现、实验室特点、治疗和预后,从而对soJIA并发MAS有…     

巨噬细胞活化综合征

巨噬细胞活化综合征(MAS)是幼年特发性关节炎全身型(soJIA)严重而致命的并发症,及时诊断和处理是必要的。本文综述了soJIA并MAS的触发因素和发病机制、临床表现、实验室和组织病理检查、诊断以及治疗。典型的MAS表现为持续发热,肝脾和淋巴结大,急剧的血沉降低和全血细胞减少,严重的肝功能损害,凝血障碍及神经系统受累。血沉下降和高血清铁蛋白血症是MAS最为突出的特点之一;骨髓和其他器官发现大量具有显著噬血活性的非肿瘤性组织细胞增生。环孢素A是治疗的首选药物。     

HLH-2004方案诊断治疗噬血细胞综合征10例

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS),又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistocytosis,HLH),是一类由多种不同疾病引起的T细胞介导的组织细胞反应性增生、以高细胞因子血症、噬血细胞大量增生为特征的疾病.其本质是细胞因子病(cytokine disease)或巨噬细胞活化综合征(MAS).本病处理不当病死率很高.文献报道应用国际组织细胞协会HLH-2004方案(简称HLH-04方案)已使本病的预后有了明显的改善[1].现将我院2007年1月1日-2008年12月30日应用HLH-04方案治疗10例儿童HLH的情况总结如下.     

儿童噬血细胞淋巴组织细胞增生症诊治进展

噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是以发热、肝脾大、血细胞减低、高甘油三脂血症及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征,是免疫异常基础上严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病,免疫化疗使该病的生存率得到显著提高.随着对HLH认识的不断深入,诊断为该病的患儿也在逐年增多,发病率要远高于以往的认识.除遗传性HLH外,感染、肿瘤、结缔组织疾病等多种疾病均可继发HLH,近几年在高致病性禽流感H5N1患者中也发现了继发HLH.由于与HLH相关的疾病种类繁多,对患儿所造成的危害极为严重,使得明确HLH发病机制并探究更有效的治疗迫在眉睫.     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症研究进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。HLH分为两种亚型 :原发性HLH和继发性HLH。其临床表现相同 ,主要有持续发热、肝脾肿大以及神经系统受累的症状和体征。实验室检查可见全血细胞减少、高脂血症、低纤维蛋白原血症、血浆铁蛋白增多、肝功异常 ,骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见明显的组织细胞增生伴吞噬血细胞现象。目前HLH的治疗仍采用化疗与免疫抑制治疗相结合的方法 ,骨髓移植更为有效。HLH预后差 ,病死率高。     

HLH-2004方案治疗儿童噬血细胞综合征40例临床分析

目的探讨儿童HLH的临床特征、发病危险因素、实验室特点以及采用HLH-2004方案治疗的疗效和预后情况。方法回顾分析2011年1月至2014年12月收治的40例HLH患儿的临床资料。诊断标准和治疗方案按照国际组织细胞协会HLH-2004方案。结果 40例HLH患儿中,男24例、女16例,发病中位年龄1岁(4个月～10.5岁);2例有明确家族史,27例有明确诱因。主要临床表现为发热、肝脾肿大、出血、肺浸润、胸腔积液、中枢神经系统病变、皮疹等。实验室检查血细胞减少、肝功能异常、凝血异常、高三酰甘油血症、铁蛋白升高,骨髓可见噬血细胞。35例患儿采用HLH-2004方案治疗。存活26例,死亡14例。死亡原因主要为感染、弥散性血管内凝血和多脏器衰竭。结论儿童HLH病情凶险,临床表现复杂,须尽早采用HLH-2004方案诊疗。     

脐带血异基因造血干细胞移植后噬血细胞性淋巴组织细胞增生症1例临床分析

目的探讨异基因造血干细胞移植后噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床特征、诊断及治疗。方法回顾性分析1例急性髓系白血病非血缘相关脐带血造血干细胞移植(AML-URD-UCBT)患儿术后并发HLH的临床特点并复习相关文献。结果患儿移植术后第6天(+6 d,下同)出现皮肤、肝脏、肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD),先后给予糖皮质激素、环孢素A(CsA)、赛尼哌、霉酚酸酯(MMF)、他克莫司(FK506)等免疫抑制治疗后,aGVHD症状好转,但+26 d后出现活动性巨细胞病毒(CMV)感染合并HLH,给予静脉注射用丙种球蛋白、无环鸟苷、更昔洛韦抗CMV治疗,输红细胞、血小板、血浆、纤维蛋白原等支持治疗,参照HLH-2004方案予依托泊苷、糖皮质激素及CsA治疗后,+61 d检测血CMV早期/晚期基质蛋白(CMV-PP65)转阴,+55、+63 d骨髓象未见噬血细胞,呈HLH完全缓解骨髓象,临床症状及血常规等实验室指标好转;+83 d检测血CMV-PP65及CMV脱氧核糖核酸(CMV-DNA)转阳,+86 d因严重肺部感染、肺出血、消化道出血及多器官功能衰竭而死亡。结论异基因造血干细胞移植后aGVHD及抗aGVHD的免疫抑制治疗,是引起移植后CMV感染相关HLH的危险因素;HLH-2004方案未考虑到异基因造血干细胞移植后HLH的特殊性,需进一步研究有针对性的治疗方案,以提高疗效。     

儿童风湿病相关巨噬细胞活化综合征单中心临床研究

目的　总结儿童风湿病相关巨噬细胞活化综合征（MAS）临床和实验室特征、治疗及转归。方法　回顾性分析2008年1月至2019年11月重庆医科大学附属儿童医院75例MAS患儿的临床和实验室特征、治疗及转归。结果　MAS的基础疾病包括全身型幼年特发性关节炎（SJIA） 32 例、系统性红斑狼疮（SLE） 22例、川崎病（KD） 15 例、幼年皮肌炎（JDM） 5例和混合结缔组织疾病（MTCD） 1例。常见的临床症状有发热（100%）、肝大（73.3%）、脾肿大（49.3%）、神经系统症状（45.3%）、淋巴结肿大（42.7%）、出血（24.0%）。实验室检查显示三系下降,铁蛋白、转氨酶、乳酸脱氢酶、三酰甘油升高,纤维蛋白原降低。糖皮质激素冲击治疗和非冲击治疗在体温恢复正常时间及死亡比例方面差异无统计学意义。13例死亡,死亡组患儿出血、神经系统受累及呼吸衰竭发生率更高,纤维蛋白原及NK细胞更低。结论　风湿病患儿出现发热、肝脾肿大、血常规下降、铁蛋白升高需警惕MAS发生。出血、神经系统受累、严重低纤维蛋白原血症提示预后不良。糖皮质激素仍是治疗首选,剂量选择有待进一步研究。     

儿童期系统性红斑狼疮与巨噬细胞活化综合征

在儿童,巨噬细胞活化综合征是风湿性疾病(特别是全身型幼年特发性关节炎)或炎症性疾病严重的、有时是致死性的并发症。然而,系统性红斑狼疮合并巨噬细胞活化综合征的临床报告多见于成人。文章重点对巨噬细胞活化等相关概念、感染致病、临床识别和治疗予以介绍。     

巨噬细胞活化综合征的临床和实验室特征分析

目的分析巨噬细胞活化综合征(MAS)患儿诊断初期的临床和实验室特征,探索早期识别MAS的方法。方法回顾性分析21例MAS患儿的临床、实验室特征,以及治疗和转归。结果 MAS患儿的原发病包括全身型幼年特发性关节炎(SJIA)14例、川崎病(KD)5例和结缔组织病(CTD)2例。发生MAS的中位时间为19 d,以KD-MAS发生最快,CTD-MAS发生最晚(P=0.009)。前10位的临床症状依次为发热(95%),皮疹(86%),淋巴结肿大(67%),骨髓吞噬现象(63%),肺部病变(62%),浆膜腔积液(62%),肝肿大(52%),脑脊液异常(50%),中枢神经系统损害(43%)和脾肿大(38%)。实验室特征方面,血红蛋白降低;超敏C反应蛋白、血沉升高、血清铁蛋白明显升高;谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶和甘油三酯升高;纤维蛋白原降低,D-二聚体明显升高;IL-6、IL-10和IFN-γ明显升高。21例患儿中20例好转出院。结论风湿性疾病患儿如出现持续发热,肝功能损害,凝血功能异常,甚至多脏器损害,以及IL-10、IFN-γ明显升高和血清铁蛋白持续升高,要高度警惕MAS发生。     

儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征的治疗进展及建议

巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种继发于风湿性疾病的具有潜在生命危险性的严重并发症，早期识别和强化治疗是成功救治的关键。然而，由于缺乏有效的临床对照试验研究，目前MAS尚无统一的治疗方案。该文综述国内外文献，推荐 MAS初始治疗首先大剂量糖皮质激素（glucocorticoid，GC）冲击；持续高热或MAS状态者，激素单药治疗不超过2周，首选联合环孢素A（cyclosporin A，CsA），或同时联合依托泊苷（etoposide，VP16），如仍有发热，必要时联合托珠单抗（tocilizumab，TCZ）或芦可替尼（ruxolitinib）；在某些地区，阿那白滞素（anakinra）已推荐为MAS一线治疗药物。     

Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders.

AIMS: To review the precipitating events, clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome (MAS). METHODS: Retrospective review of cases of MAS from a prospectively collected database of children with rheumatic diseases from 1980 to 2000. RESULTS: Nine patients (eight girls) were considered to have evidence of MAS. The primary diagnosis was systemic onset juvenile idiopathic arthritis in seven, enthesitis related arthritis in one, and chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome in one. Mean age of onset was 5.7 years, and duration prior to MAS, 4.2 years. No medication was identified as a trigger. Eight had infections prior to MAS; specific infectious agents were identified in four. High grade fever, new onset hepatosplenomegaly, and lymphadenopathy were common clinical features. Platelet counts fell dramatically, from an average of 346 to 99 x 10(9)/l. Mean erythrocyte sedimentation rate (in three patients) fell from 115 to 28 mm/h. Eight had abnormal liver function during the disease course, and six had coagulopathy. Bone marrow examination supported the diagnosis with definite haemophagocytosis in four of seven. All received high dose steroids (eight intravenous, one oral), five cyclosporin, two cyclophosphamide, and one antithymocyte globulin. Two of three patients with significant renal impairment died. CONCLUSION: MAS is a rare and potentially fatal complication of childhood rheumatic disorders. Most of our patients were female, and most cases were preceded by infection. Bone marrow studies support the diagnosis. Deranged renal function may be a poor prognostic sign. Aggressive early therapy is essential.     

静脉注射免疫球蛋白在儿童风湿性疾病中的规范应用

儿童风湿性疾病临床表现多样,确切发病机制尚不详。但许多研究已证实该类疾病属于免疫系统激活介导的自身免疫性疾病。目前还没有针对这些疾病的精准治疗方案。除糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂外,免疫球蛋白作为多效免疫调节和抗炎制剂,已成为越来越重要的治疗选择,对一线治疗反应差的儿童风湿性疾病显得尤其重要。对于大多数儿童风湿性疾病,静脉注射免疫球蛋白是在双盲随机试验或病例报道的基础上超适应证使用。因此合理规范使用静脉注射免疫球蛋白在儿童风湿性疾病的治疗中显得十分重要。     

儿童风湿病国际相关诊治指南系列解读之四——儿童风湿病合并巨噬细胞活化综合征诊治指南解读

巨噬细胞活化综合征（MAS）是一种继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，是儿童风湿性疾病常见的致命并发症。MAS最常见的原发病是全身型幼年特发性关节炎（SJIA），约10%的SJIA可并发MAS。早期诊断和快速启动免疫抑制是有效治疗MAS的关键。随着对MAS病理生理学的深入理解和新疗法的出现，广泛的免疫抑制治疗方法正在被“靶向抗细胞因子疗法”所取代。随着对儿童风湿性疾病中MAS早期识别意识的提高，结合有效、毒性较小的细胞因子“靶向治疗”的使用，应该可以降低这类致死性较高疾病的病死率。     

儿童风湿性疾病合并巨噬细胞活化综合征六例临床分析

目的巨噬细胞活化综合征（MAS）的诊断和治疗尚未得到统一,总结分析我院6例MAS患儿的临床资料,为临床救治工作提供参考。方法回顾性分析我院1998-2004年风湿性疾病合并MAS患儿的临床资料。结果共有6例（女4例,男2例）患儿符合MAS的诊断条件。发生MAS前,4例诊断幼年特发性关节炎全身型（SOJIA）,2例诊断系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎。所有病例确诊MAS时疾病状态处于低活动期,主要的临床特征是：峰形热（5／6）或中高热（1／6）,肝脾肿大（6／6）,淋巴结病（6／6）,外周血3系减少（6／6）,明显的肝损伤（6／6）,弥漫性血管内凝血象（2／6）和中枢神经系统功能障碍（3／6）。低纤维蛋白原血症、肝酶升高和高甘油三酯血症均持续存在。3例骨髓涂片可见吞噬血细胞现象和浆细胞岛,其他3例未行此检查。3例患儿被证实存在感染,2例单纯疱疹病毒（HSV）和1例甲型肝炎病毒（HAV）。未发现药物相关因素。分别进行个体化治疗,重点在早期发现和联合抗病毒治疗,适度地联合免疫化疗（HLH-94或环孢素A）可以获得及时的缓解。1例SOJIA患儿严重肝损伤经连续性血液滤过／肾脏替代治疗联合免疫化疗获得迅速缓解。2例SOJIA患儿死于严重的内脏出血。结论MAS不仅见于SOJIA,还可以发生在儿科其他风湿性疾病的任何阶段,其发生率可能要高于以往的认识。感染可能是主要的触发因素。适时的免疫净化联合免疫化疗有益于严重肝损伤的恢复。     

Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders

AIMS—To review the precipitating events, clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome (MAS).
METHODS—Retrospective review of cases of MAS from a prospectively collected database of children with rheumatic diseases from 1980to 2000.
RESULTS—Nine patients (eight girls) were considered to have evidence of MAS. The primary diagnosis was systemic onset juvenile idiopathic arthritis in seven, enthesitis related arthritis in one, and chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome in one. Mean age of onset was 5.7 years, and duration prior to MAS, 4.2 years. No medication was identified as a trigger. Eight had infections prior to MAS; specific infectious agents were identified in four. High grade fever, new onset hepatosplenomegaly, and lymphadenopathy were common clinical features. Platelet counts fell dramatically, from an average of 346 to 99 × 10⁹/l. Mean erythrocyte sedimentation rate (in three patients) fell from 115 to 28 mm/h. Eight had abnormal liver function during the disease course, and six had coagulopathy. Bone marrow examination supported the diagnosis with definite haemophagocytosis in four of seven. All received high dose steroids (eight intravenous, one oral), five cyclosporin, two cyclophosphamide, and one antithymocyte globulin. Two of three patients with significant renal impairment died.
CONCLUSION—MAS is a rare and potentially fatal complication of childhood rheumatic disorders. Most of our patients were female, and most cases were preceded by infection. Bone marrow studies support the diagnosis. Deranged renal function may be a poor prognostic sign. Aggressive early therapy is essential.
     

Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis

OBJECTIVE: To develop diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome (MAS) complicating systemic juvenile idiopathic arthritis (S-JIA). STUDY DESIGN: We followed the classification criteria approach that is based on the comparison of patients with the index disease with patients with a "confusable" disease. The former group included 74 patients with S-JIA-associated MAS reported in the literature or seen by the authors; the latter group included 37 patients with S-JIA who had 51 instances of "high disease activity" seen by the authors. The relative power of clinical, laboratory, and histopathologic variables in discriminating patients with MAS from patients with high disease activity was evaluated by calculating the sensitivity rate, specificity rate, area under the receiver operating characteristic curve, and diagnostic odds ratio (DOR). The combinations of variables that led to best separation between patients and control subjects were identified through "the number of criteria present" method. RESULTS: The strongest clinical discriminators were hemorrhages (DOR = 67) and central nervous system dysfunction (DOR = 63); the strongest laboratory discriminators were decreased platelet count (DOR = 1092), increased aspartate aminotransferase (DOR = 247), leukopenia (DOR = 70), and hypofibrinogenemia (DOR = 165). The best separation between patients and control subjects occurred when any 2 or more laboratory criteria (DOR = 1309) were simultaneously present; the second best performance was provided by the presence of any 2, 3, or more clinical and/or laboratory criteria (DOR = 765 and 743, respectively). CONCLUSION: We identified preliminary diagnostic guidelines for MAS complicating S-JIA. These guidelines deserve prospective validation.