化学蛋白质组学与药物靶点的发现

小分子药物靶点的发现对于生物和医学的研究者而言,是一项既重要又艰巨的任务,医学和药学界研究工作者急切需要发现和确认新的靶点。为了克服药物靶点确认的瓶颈,已经发展了许多新技术用以研究小分子化合物与蛋白质分子间的相互作用,其中包括化学蛋白质组学方法。化学蛋白质组是全蛋白质组学研究的一个亚类,化学蛋白质组学是利用能够与靶蛋白质发生特异性相互作用的化学小分子来干扰和探测蛋白质组,在分子水平上系统揭示特定蛋白质的功能以及蛋白质与化学小分子的相互作用,从而准确找到药物作用靶点的组学研究方法。化学蛋白质组学技术和方法不断成熟,在药物作用靶点的发现、确认和药物多靶点研究等方面都将起到重要的作用,并将大大提高药物发现的效率。     

小分子探针在确定活性化合物的生物靶点中的应用

生物活性化合物在细胞内作用靶点的确定是化学生物学和药物开发中的关键问题之一。作为功能蛋白质组学中的一项重要技术, 小分子探针在确定生物活性化合物细胞内作用靶点的研究中扮演着举足轻重的角色。本文介绍了小分子探针的应用原理、结构和设计原则, 并通过列举近年来该技术应用的成功示例进一步阐明小分子生物活性探针技术的应用原理和重要性。     

活性蛋白质组技术应用于中药活性分子靶点的研究进展

活性蛋白质组技术（ABPP）是越来越多的化学蛋白质组学方法之一,该技术利用小分子化学探针来探索化合物和靶点之间的相互作用机制。在中药活性成分分子靶点的鉴定中,ABPP技术具有高效、准确等优越性,目前已经利用该技术鉴定了许多中药活性成分的分子靶点。综述了ABPP技术在中药活性分子靶点中的应用,包括青蒿素、黄芩苷、穿心莲内酯、苏木酮、龙牙葱木皂苷、山楂酸、蟾毒内酯、毛兰素与荜茇宁等,为创新药物靶点的发现提供新的思路。     

质谱法在抗肿瘤靶点蛋白的外源性化学修饰研究中的应用

许多研究证明,某些具有迈克尔反应活性的化合物对于肿瘤细胞中靶点蛋白作用的化学生物学物质基础通常源于其对后者进行的化学共价修饰,从而破坏了后者正常的生物学功能并且诱导肿瘤细胞死亡。鉴于质谱法已成为研究化学小分子与生物分子共价修饰作用的一种主流手段,本文将主要综述如何采用药物分析学中的重要技术手段——质谱法进行抗肿瘤靶点蛋白的外源性化学修饰研究。     

基于活性和基于亲和性的蛋白质表达谱在药理毒理学研究中的应用进展

基于活性的蛋白质表达谱（ABPP）和基于亲和性的蛋白质表达谱（AfBPP）分析技术是以化合物为中心的化学蛋白质组学技术，在鉴定小分子药物和（或）毒物的直接作用靶点方面具有显著优势。明确直接作用靶点有助于更加全面地认识小分子化合物的药理毒理机制。本文简要介绍ABPP和AfBPP技术，并总结了近年来该技术在药物脱靶、毒物靶点鉴定方面的应用实例，如克雷诺拉尼、BIA 10-2474和奥利司他等药物的脱靶效应及VX、杀螟硫磷和丙烯醛等有毒化合物的直接作用靶点鉴定，以期对药理学、毒理学和化学生物学研究有一定的启发和借鉴意义。     

凋亡抑制蛋白抑制剂的设计合成与抗肿瘤活性评价

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的小分子凋亡抑制蛋白广泛性抑制剂。方法运用基于靶点结构的药物设计策略改造前期得到的苗头化合物,设计合成新结构化合物,并进行多靶点的凋亡抑制蛋白家族（IAPs）结合实验和多个细胞系的肿瘤细胞增殖抑制活性评价。结果合成了25个新结构化合物,部分表现出较强的IAPs抑制活性和多种肿瘤细胞增殖抑制能力（微摩尔级别）,Ⅱc系列化合物显示出较强的ciAP1选择性（〉1000）。结论五元杂环烷当中的4s-甲基是化合物对两类IAPs产生选择性差异的结构基础。     

仙鹤延龄方抗肿瘤活性的计算药理学

目的：研究仙鹤延龄方抗肿瘤活性的分子机制。方法采用分子对接、生物网络技术、化学空间技术和药动学性质预测等计算药理学方法研究仙鹤延龄方中241个小分子化合物的作用机制。结果仙鹤延龄方大部分分子具有良好的类药性质;仙鹤延龄方中小分子在化学空间中的分布表明,该方中大部分活性分子具有相似活性,说明仙鹤延龄方组方科学;仙鹤延龄方中既存在一个分子与多个靶蛋白的相互作用,也存在不同分子作用于同一个蛋白的现象,例如靶点环氧化酶-2（COX-2）与40个小分子存在相互作用,分子儿茶素与COX-2等5个靶点存在相互作用。结论该结果有助于理解仙鹤延龄方抗肿瘤活性复杂的作用机制。     

以 VEGFR 为靶点的小分子抗肿瘤药物的研究进展

人血管内皮生长因子受体（VEGFR）小分子抑制剂是一种新型的抗癌药物。近年来,发现了一些对 VEGFR 具有高选择性的化合物,并且有关这些化合物的设计、结构改造及药理活性的研究也取得了很大的进展。该文从结构类型的角度综述作用于 VEGFR 的单靶点和多靶点小分子抑制剂的最新研究进展,并简要总结了这些化合物的构效关系。     

小分子葡萄糖激酶激动剂的研究进展

葡萄糖激酶是糖代谢途径中的关键酶,能够同时作用于肝脏与胰岛B细胞而具有促进肝糖原生成及促进胰岛素分泌的作用。近年来以其为靶点的新型降糖药物研究活跃,部分小分子化合物已进入临床试验阶段,其他结构化合物也在动物模型研究中证实具有降糖活性。以葡萄糖激酶为靶点,寻找其激动剂的新型降糖药物具有广阔的前景。     

多样性合成与向前合成分析在药物发现中的应用

结合实例,综述多样性合成与向前合成分析的特点及其在药物发现中的应用。设计以简单的构件为起点,用组合化学技术合成结构复杂多样的小分子化合物,即应用多样性合成策略是解决各种化合物库中分子结构缺乏多样性和复杂性的有效方法,并将在药物发现中发挥巨大作用。     

Fluorescent Probes for Subcellular Localization during Osteclast Formation

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Presence of serotonin in the venom of Conus imperialis

The bioactive components in the venoms of cone snails are largely small peptides which target to a diverse set of ion channels and neuronal receptors. We report here the presence of substantial levels of serotonin in the venom of the imperial cone snail, Conus imperialis. This venom also contains many small bioactive peptides. The identification of serotonin has been confirmed by mass spectroscopy, NMR, HPLC mobility and UV spectroscopy. Although serotonin has been reported in arthropod venoms, it was previously reported to be absent in Conus venoms. We examined a total of fourteen different Conus species, and found detectable serotonin only in the venom of C. imperialis. Conus imperialis specializes in feeding upon the amphinomid polychaete Eurythoe complanata. We speculate that serotonin may play a role in the capture of this prey.     

以c-met为靶点的酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

c-met作为受体酪氨酸激酶,与肿瘤的发生、发展及转移密切相关,c-met激酶是治疗肿瘤的重要靶点。本文主要综述了c-met激酶的作用机制及近年来报道的一系列不同类型的c-met激酶抑制剂,并详细阐述了小分子c-met激酶抑制剂的构效关系。     

Discovery of new small molecules and targets towards angiogenesis via chemical genomics approach

Chemical genetics/genomics is an inter- and multi-disciplinary research engine, which utilizes small molecules to explore the function of genes and accelerate the drug discovery. Bioactive small molecules that are permeable to cellular membrane and bind to its cognate target protein can exert the phenotype changes of the cells or organisms. Functional target proteins of these small molecules have been successfully identified by affinity, genetics and genomics based target identification. The specific molecular recognition of small molecule with target protein has facilitated to decipher the mode of actions of small molecules and developed better drug based on their structure activity relationship. Based on this idea, we have applied chemical genomics to angiogenesis, a new blood vessel formation, resulting in the identification of new small molecules as well as targets. In this review, our application of chemical genomics towards a cellular phenotype, angiogenesis, will be demonstrated.     

A shape-based 3-D scaffold hopping method and its application to a bacterial protein-protein interaction

In this paper, we describe the first prospective application of the shape-comparison program ROCS (Rapid Overlay of Chemical Structures) to find new scaffolds for small molecule inhibitors of the ZipA-FtsZ protein-protein interaction, a proposed antibacterial target. The shape comparisons are made relative to the crystallographically determined, bioactive conformation of a high-throughput screening (HTS) hit. The use of ROCS led to the identification of a set of novel, weakly binding inhibitors with scaffolds presenting synthetic opportunities to further optimize biological affinity and lacking development issues associated with the HTS lead. These ROCS-identified scaffolds would have been missed using other structural similarity approaches such as ISIS 2D fingerprints. X-ray crystallographic analysis of one of the new inhibitors bound to ZipA reveals that the shape comparison approach very accurately predicted the binding mode. These experimental results validate this use of ROCS for chemotype switching or "lead hopping" and suggest that it is of general interest for lead identification in drug discovery endeavors.     

胸腺肽α_1在慢性病毒性肝炎抗病毒治疗中的应用

胸腺肽α1是从胸腺素第5组分中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽。近年来,胸腺肽α1开始用于慢性乙型病毒性肝炎和慢性丙型病毒性肝炎的治疗,其耐受性较好,可能成为一种较好的治疗药物。但是,由于胸腺肽α1治疗肝炎相关数据的缺乏,使得人们对其治疗作用及作用机制还不太明确。鉴于此,本文对胸腺肽α1在病毒性肝炎抗病毒治疗中的应用进行综述。     

Introduction to chemical proteomics for drug discovery and development

A fundamental goal of chemical proteomics is to identify target proteins for bioactive small molecules and then apply them to drug discovery and development as valid and drugable targets. Here, we introduce integrated technologies for the rapid identification of target proteins, methodologies for validating them as drugable targets, and applications of chemical proteomics in drug discovery and development.