抑制TAK1可加重甲苯二异氰酸酯诱导的哮喘小鼠气道炎症 |
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Authors: | 杨 淑 銮 ,赵 文 驱 ,彭 显 如 ,蓝 紫 涵 ,黄 俊 文 ,韩 慧 珊 ,陈 颖 ,蔡 绍 曦 ,赵 海 金 |
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Affiliation: | . 南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科,慢性气道疾病实验室,广东 广州 510515, Laboratory of Chronic Airway Diseases, Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China |
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Abstract: | 目的探讨转化生长因子β激活激酶1(TAK1)对甲苯二异氰酸酯(TDI)哮喘小鼠气道炎症的影响。方法建立TDI哮喘小鼠模型,为探讨TAK1在TDI哮喘模型中的作用,将32只小鼠随机分为4组(8只/组):AOO组,AOO+5Z-7-Oxozeaenol组,TDI组,TDI+5Z-7-Oxozeaenol组;为进一步探讨RIPK1在体内模型的作用,将另外32只小鼠随机分为4组(8只/组):AOO组,TDI组,TDI+5Z-7-Oxozeaenol组,TDI+5Z-7-Oxozeaenol+Necrostatin-1组。每次激发前使用TAK1抑制剂(5Z-7-Oxozeaenol,5 mg/kg)和/或RIPK1抑制剂(Necrostatin-1, 5 mg/kg)。检测各组小鼠气道反应性、气道炎症及气道重塑等指标。体外实验:配制TDI-人血清白蛋白(TDI-HSA)复合物联合TAK1抑制剂处理小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7),通过CCK8检测各组细胞活力,通过Western blot检测各组TAK1、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)及受体相互作用丝/苏氨酸蛋白酶1(RIPK1)相关信号通路分子表达情况;使用RIPK1抑制剂进一步评估对细胞活力及TDI哮喘模型的影响。结果与单独TDI致敏激发哮喘小鼠相比,TAK1抑制剂加重了小鼠气道炎症、气道高反应性及气道重塑(P < 0.05)。抑制TAK1降低了RAW264.7细胞活力,与TDI-HSA共同处理进一步降低(P < 0.05)。抑制TAK1降低了TDI-HSA诱导的TAK1磷酸化水平及MAPK信号通路的活化(P < 0.05)。TAK1抑制剂与TDI-HSA共同处理后,RIPK1磷酸化水平升高,同时Caspase 8持续活化(P < 0.05);使用RIPK1抑制剂可以恢复TAK1抑制剂与TDI-HSA共同处理引起的细胞活力的减低(P < 0.05)。体内RIPK1抑制剂亦可以减轻TAK1抑制剂对TDI哮喘小鼠气道炎症的加重(P < 0.05)。结论抑制TAK1可能通过增加RIPK1的活性,引起Caspase 8的持续活化而增加巨噬细胞的死亡,参与促进TDI诱导的哮喘小鼠气道炎症。 |
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Keywords: | 甲 苯 二 异 氰 酸 酯 , 哮 喘 , 转 化 生 长 因 子 β 激 活 激 酶 1, 受 体 相 互 作 用 丝 /苏 氨 酸 蛋 白 酶 1, 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 |
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