阿奇霉素及其杂质J对斑马鱼毒性的转录组学分析

摘要：目的 阿奇霉素在酸中的主要降解产物为3'-去克拉定糖阿奇霉素(杂质J)。本研究旨在利用模式动物斑马鱼，比较阿奇霉素及其杂质J体内诱导的毒性反应差异。方法 斑马鱼幼鱼(3 dpf)给予不同浓度的阿奇霉素和杂质J，3 d后，计算并比较两种化合物的LD5和LD50；利用转录组学分析，比较阿奇霉素和杂质J导致机体表达谱的变化，并寻找显著性差异基因(DEGs)；通过基因本体(GO)数据库对显著性差异基因进行功能归类分析，比较两种化合物对体内生物过程影响的可能差异。结果 阿奇霉素和杂质J对斑马鱼的致死作用相似；二者均可导致幼鱼基因表达谱发生明显改变，但在转录水平可调节的DEGs个数不同；阿奇霉素单独调节的DEGs(ctsc、gnpda、gck和tmem127)，在显著差异性GO生物过程(变化倍数> 3，P<0.05)中，主要归类于调控与代谢相关和细胞生长相关的生物过程，而杂质J单独调节的DEGs(cxcl8b.1)在显著差异性GO生物过程中，归类于与免疫调控相关的生物过程；qRT-PCR结果显示验证了阿奇霉素单独调节的ctsc、gnpda、gck和tmem127基因以及杂质J单独调节的cxcl8b.1基因的表达变化与RNA-seq测序结果相似。结论 阿奇霉素和杂质J诱导斑马鱼幼鱼毒性反应的作用机制可能有所不同，为进一步探讨阿奇霉素在临床应用中产生不良反应的机制明确了方向。

Transcriptomic analysis of azithromycin and impurity J induced toxicity in larval zebrafish