中国人MODY/NIDDM家系葡萄糖激酶和肝细胞核因子1α基因缺陷的分子筛查

目的 探索包含青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)患者的2型糖尿病家族中可能存在的MODY基因的致病突变。方法 选择MODY基因中突变率最高的葡萄糖激酶(GCK，MODY2)和肝细胞核因子1α(HNF—1α，MODY3)基因的微卫星多态遗传标志在2个包含临床MODY患者的中国人2型糖尿病家系中进行连锁分析，对HNF—1α基因进行全基因外显子的突变筛查--DNA序列直接测定以明确具体的核苷酸突变和所编码的氨基酸的改变。结果 HNF—1α基因标志物在家系50001中MODY3的最大LOD值达到2．38(θ＝0．00)，家系50002中，MODY3最大LOD值达到3．59(θ＝0．00)；两家系均末发现与MODY2连锁的依据。DNA直接测序发现在家系50001中所有家族成员外显子7中存在一个杂合多态SeR487 Asn(AGC／AAC)，该多态在正常人中也可见到；家系50002中NIDDM／MODY个体MODY3基因外显子5编码区存在一个杂合错义突变Tyr322 Asn(TAT→AAT)。结论 GCK基因内或附近的基因变异不是本家系糖尿病的主要致病原因；家系50001中，HNF—1α基因的启动子和所有外显子内没有发现明确的致病突变，但不能否定内含子或其他调节区域的变异可能的致病倾向；由于本家系遗传标志D12S86与糖尿病的连锁LoD最大值达到2．38(9＝0．00)，所以也不能排除HNF—1α基因附近其他未知疾病基因的致病可能。家系50002中HNF—1α基因外显子5中发现的杂合错义突变Tyr(TAT／AAT)Asn有可能是一个疾病关联突变，具体致病的机理有待蛋白质功能研究证实。

Molecular scanning on glucokinase and hepatocyte nuclear factor-1 alpha genes in two Chinese MODY/NIDDM families