应用高通量筛选体系寻找抗抑郁新药的实验研究

背景：目前抑郁症发病率日益趋高，运用新技术新方法开发新型高效低毒抗抑郁药具有重要意义。目的：通过高通量筛选与体内试验相结合，建立寻找抗抑郁新药先导化合物的研究体系。设计：随机对照实验。地点、材料和干预：本研究地点为中国医学科学院药物研究所。实验选用昆明种雄性小鼠70只，体质量(20&;#177;2)g。雄性Wistar大鼠10只，体质量(200&;#177;20)g。取雄性Wistar大鼠，断头处死，快速取脑用于5羟色胺重摄取实验。将小鼠随机分为对照组、氟西汀组(2．6mg／kg)、J01113组(30mg／kg)，JO1114组(30mg／kg)，J10745组(30g／kg)。连续灌胃给药5d，每天给药1次，从给药第2天开始隔日进行小鼠悬尾试验。比较给药组及对照组小鼠自挂上后6min内的不动时间。分组给药同小鼠县尾实验，隔日进行小鼠强迫游泳实验。比较给药组及对照组小鼠在后4min内的不动时间。主要观察指标：突触体5-羟色胺重摄取抑制活性，抑郁模型小鼠静止时间。结果：体外试验表明5000多种化合物经高通量筛选后，J01113，J01114和J10745均显示较强的5羟色胺重摄取抑制活性。J01113，J01114和J10745的半数有效剂量(IC50)分别为(1．304&;#215;10^-10)，(9．036&;#215;10^-10)(1．447&;#215;10^-7)mol／L。小鼠悬尾试验结果显示J01113连续给药3d或5d悬尾小鼠的静止时间(67．2&;#177;47．33)，(95．2&;#177;47．5)S]明显少于对照组(117．8&;#177;33．2)，(170．2&;#177;40．47)s](t=2．77，P&;lt;0．05；t=3．8，P&;lt;0．01)。小鼠游泳试验结果表明，J01113组小鼠连续给药3天或5天静止时间(9．8&;#177;16．59)，(19．4&;#177;24．64)s]也显著低于对照组(63．7&;#177;35．4)，(48．7&;#177;33．9)s](t=4．36，P&;lt;0．01；t=2．21，P&;lt;0．05)。在这两种模型中J01114，J10745与对照组比静止时间虽有减少趋势，但均差异无显著性意义(P&;gt;0．05)。结论：应用高通量筛选体系，可实现大规模高效率抗抑郁药先导化合物的发现，活性化合物J01113可能是潜在的一种新型抗抑郁药。