Experimental vascularized segmentai pancreatic and islet transplantation in the baboon

The present study was undertaken to evaluate the effectiveness of cyclosporine (CYA) and total body irradiation (TBI) or total lymphoid irradiation (TLI) in suppressing segmental pancreatic allograft rejection in totally pancreatectomized outbred Chacma baboons. In addition, the study includes our preliminary results with subcapsular renal autotransplantation of dispersed autologous pancreas in the primate.CYA in doses of 25–50 mg/kg per day produced a slight but significant prolongation of graft survival. There was a wide variation of daily CYA serum trough levels exhibited between primates on the same daily oral dose, and there was no clear correlation between absolute CYA serum trough levels and rejection. Although heterotopic auto- or allotransplantation of the tail of the pancreas in the baboon was capable of maintaining normoglycemia in pancreatectomized baboons until rejection of the graft, glucose intolerance, reduced K-values, and hypoinsulinemia were consistent findings during glucose tolerance tests, suggesting transplantation of an insufficient islet cell mass.Animals that received 76 rad (TBI) remained normoglycemic between 14 and 36 days with a median of 22 days, which indicated a modest but significant prolongation of graft survival. Animals treated with TLI (600 rad) sustained graft function between 7 and 31 days with a median of 17 days. The optimal regimen of irradiation in terms of cumulative dose, dose per fraction, number of fractions, and frequency of irradiation still requires refinement in this model.Primates receiving subcapsular autologous dispersed pancreas failed to become normoglycemic and plasma glucose levels never dropped below 12 mmol/L. Postmortem examination revealed diffuse chemical peritonitis associated with surrounding fat necrosis and autodigestion of the retroperitoneal tissues, suggesting that this technique has no clinical application at present.

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Resumen Se emprendió el presente estudio con el fin de evaluar la efectividad de la ciclosporina (CIA) y de la irradiación corporal total (ICT) o la irradiación linfoide total (ILT) en la supresión del rechazo del alotransplante pancreático en mandriles Chacma totalmente pancreatectomizados. Además el estudio incluye nuestros resultados preliminares con el autotransplante subcapsular en el riñón de páncreas autólogo disperso en el primate.La CIA en dosis de 25 mg/kg/día o de 50 mg/kg/día produce una prolongación leve pero significativa de la supervivencia del transplante. Se observó una amplia variación en los niveles séricos de CIA en los primates bajo las mismas dosis orales, y no se vió una clara correlación entre los niveles séricos absolutos de CIA y el rechazo. Aun cuando el auto o alotransplante heterotópico de la cola del páncreas en el mandril fue capaz de mantener normoglicemia en los mandriles pancreatectomizados hasta el rechazo del transplante, la intolerancia a la glucosa, valores bajos de K e hipoinsulinemia fueron todos hallazgos consistentes en pruebas de tolerancia a la glucosa, lo cual sugiere que el transplante representó una masa insuficiente de islote.Los animales que recibieron 76 RAD (ICT) permanecieron normoglicémicos entre 14 y 36 días con una media de 22 días, lo cual indica prolongación de la supervivencia del transplante.Los animales tratados con ILT (600 RAD) mantuvieron la función del transplante entre 7 y 31 días, con una media de 17 días. El régimen óptimo de irradiación en términos de la dosis acumulativa, dosis por fracción, número de fracciones y frecuencia de la irradiación, todavía requiere mayor refinamiento en este modelo.Los primates que recibieron páncreas disperso autólogo en implantación subcapsular no lograron normoglicemia y los niveles plasmáticos de glucosa nunca descendieron de 12 mmol/L. El examen postmortem reveló peritonitis química difusa asociada a necrosis grasa de la vecindad y autodigestión de los tejidos retroperitoneales, lo cual sugiere que esta técnica no tiene aplicación clínica en la actualidad.

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Résumé Cette étude avait pour objectif de mesurer l'efficacité de la cyclosporine A (CYA) et de l'irradiation corporelle totale (ICT) ou de l'irradiation lymphoïde totale (ILT) dans la prévention du rejet des hétérogreffes segmentaires de pancréas, chez les babouins Chacma totalement pancréatectomisés. Nous présentons également nos résultats préliminaires concernant l'autotransplantation de tissu pancréatique dispersé sous la capsule rénale chez le primate.La CYA à la dose de 25 à 50 mg/kg/j entraîne une prolongation discrète mais significative de la survie du greffon. Le taux sérique de CYA varie largement d'un animal à l'autre pour une même dose orale quotidienne, et il n'y a pas de corrélation évidente entre le taux sérique de CYA et la survenue du rejet. Les auto et hétérogreffes de la queue du pancréas en position ectopique sont capables d'assurer la normalisation glycémique chez les babouins pancréatectomisés, jusqu'au rejet de la greffe; mais il persiste constamment une intolérance glucidique, des valeurs basses de K lors des épreuves d'hyperglycémie provoquée, ce qui suggère que la masse d'îlots transplantés est insuffisante.Les animaux recevant une dose de 76 rads (ICT) restent normoglycémiques pendant 14 à 36 jours avec une médiane de 22 jours, ce qui traduit une prolongation modeste mais significative de la survie de la greffe. Les animaux traités par ILT conservent un greffon fonctionnel pendant 7 à 31 jours (médiane = 17 jours). Le protocole optimal d'irradiation pour ce qui est de la dose totale, la dose par fraction, le nombre de fractions et la fréquence des séances d'irradiation, reste à définir dans ce modèle. Les primates greffés avec du pancréas autologue dispersé sous la capsule rénale ne redeviennent pas normoglycémiques, leurs glycémies restant au dessus de 12 mmol/l. L'examen post-mortem révèle des lésions de péritonite chimique diffuse entourées de cyto-stéatonécrose et une autodigestion du tissu rétropéritonéal, ce qui suggère que cette méthode n'a pas d'intérêt clinique pour le moment.

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Supported in part by grants from the Harry Crossley Fund, Medical Research Council, University of Stellen-bosch and The Cape Provincial Administration.