致死性侏儒症Ⅰ型高发突变发生机制浅析

致死性侏儒症(thanatophoric dysplasia,TD)是重型短肢畸形病中相对常见的致死性遗传性骨病,分为TD-Ⅰ和TD-Ⅱ 2型,它们都是由于FGFR3基因发生致死突变所致.TD-Ⅰ型存在多种致病性突变,其中以c.742C＞T/p.R248C突变最为常见.本病为常染色体显性遗传(autosomal dominant,AD),杂合突变即可致死,但为何表型、基因型正常的父母会生出带有p.R248C突变的患胎并且是纯合突变的死胎？如果是新生突变,又为何会接连数胎生出同样的患胎？p.R248C高发突变的机制是什么？本文重点围绕这些问题,从“FGFR3 (Fibroblast growth factor receptor 3)基因和FGFR3受体(Fibroblast growth factorreceptor 3)的结构和功能,TD-Ⅰ型p.R248C高发突变的发生机制,正常父母生出纯合致死突变的可能机制”几方面进行剖析,指出:①FGFR3基因及其受体蛋白结构和功能的特殊性是高发突变发生的物质基础;②位于IgⅡ和IgⅢ结构域连接区的氨基酸是极性很强的亲水氨基酸,很容易与带电离子结合而影响α螺旋结构,故易受外来理化因素的攻击、诱变而发生改变;③正常父母生出纯合致死突变,推测有两种可能:一种是夫妇一方的生殖腺已带有该高发突变,当胎儿从亲代遗传了一次突变后,只需在另一位点上再发生一次新生突变即可产生;另一种是夫妇双方的生殖腺都是该突变的嵌合体,当两者结合在一起,就有可能产生纯合突变.此外,还对未来发展趋势进行了展望.本文旨在探讨c.742C＞T/p.R248C高发突变和纯合突变发生的机制,进而为其今后的诊断和防治工作提供理论依据.