基于LINCS转录组数据以囊泡谷氨酸转运体1为靶点的抗阿尔茨海默病药物重定位

目的 利用基于网络细胞反应印记整合文库（LINCS）提供的药物扰动基因表达谱数据和阿尔茨海默病（AD）谷氨酸毒性发病机制，以囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)为靶点进行抗AD药物重定位预测。方法 利用MetaCore数据库构建VGLUT1调控基因集，基于LINCS提供的药物扰动基因表达谱数据，采用基因富集分析评估药物调控VGLUT1转录潜能，预测靶向调控VGLUT1转录的抗AD药物。以快速老化模型小鼠（SAMP8）为模型，用Morris水迷宫实验和新异物体识别实验评价小鼠学习记忆功能，对预测药物的抗AD作用进行验证。结果 获得了包括16个激活VGLUT1转录和11个抑制VGLUT1转录的基因集；富集分数排名前5具有促进VGLUT1转录作用的药物为氟尼缩松、谷氨酰胺、阿那曲唑、米非司酮和雷替曲塞。米非司酮可显著增加SAMP8在水迷宫目标象限的游泳时间（P<0.05），而对新异物体识别实验中的偏好指数无显著影响。结论 基于LINCS转录组数据和VGLUT1特征基因集的药物重定位为抗AD药物发现提供了一个新的易实现的参考方法。米非司酮具有成为抗AD药物的前景。