克立硼罗的合成工艺优化

以2-溴-5-羟基苯甲醛(2)为原料，在对甲苯磺酸和吡啶的催化下与乙二醇进行缩合反应，得4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯酚(3)；此步骤中吡啶的加入缓冲了对甲苯磺酸的酸性，解决了反应不完全和聚合物生成的问题。化合物3与4-氟苯甲腈在无水碳酸钾和四丁基溴化铵作用下缩合，得4-4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯氧基]-苯甲腈(4)；相转移催化剂可缩短反应时间至8 h。化合物4脱保护得4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈(5)。化合物5与联硼酸频哪醇酯在1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯Pd(dppf)Cl₂]催化下，发生Miyaura硼化反应得4-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-3-甲酰基苯氧基]苯甲腈(6)，避免使用易燃易爆试剂、不产生易爆中间体，且无严苛操作要求。化合物6在碱性条件下经硼氢化钠还原后成环，得克立硼罗(1)；硼氢化钠以水溶液(含5%氢氧化钠)形式滴加，操作简便安全。本工艺总收率51.7%(以2计)，1纯度99.9%。