雷公藤红素诱导未折叠蛋白反应信号通路中真核细胞翻译起始因子2α活化抑制多发性骨髓瘤细胞生长 |
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引用本文: | 彭彬,宋瑜婷,张雪,王莹,曹帆帆,张登海.雷公藤红素诱导未折叠蛋白反应信号通路中真核细胞翻译起始因子2α活化抑制多发性骨髓瘤细胞生长[J].第二军医大学学报,2019,40(9):963-969. |
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作者姓名: | 彭彬 宋瑜婷 张雪 王莹 曹帆帆 张登海 |
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作者单位: | 1. 海军军医大学(第二军医大学)附属公利医院中心实验室, 上海 200135;2. 宁夏医科大学研究生院, 银川 750000△共同第一作者*通信作者 |
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基金项目: | 上海市浦东新区卫生和计划生育委员会学科带头人项目(PWRd2018-12),海军军医大学(第二军医大学)附属公利医院人才培养计划(GLRb2018-01). |
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摘 要: | 目的 研究雷公藤红素抑制多发性骨髓瘤细胞增殖与未折叠蛋白反应(UPR)的关系和分子机制,为多发性骨髓瘤的治疗提供新的药物靶点。方法 4种多发性骨髓瘤细胞株RPMI 8226、U266、SKO、KMS-11,经不同浓度雷公藤红素(增殖实验0.0~10.0 μmol/L、凋亡实验0.0~4.0 μmol/L、周期阻滞实验0.0~1.5 μmol/L)处理不同时间(增殖实验1~3 d、凋亡实验1 d、周期阻滞实验1 d)后,检测细胞增殖、凋亡、周期阻滞情况;用蛋白质印迹法检测肌醇需求酶1(IRE1)、蛋白激酶样内质网激酶(PERK)和活化转录因子6(ATF6)3条UPR信号通路中主要分子的表达,包括葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、ATF6、PERK、真核细胞翻译起始因子2α(eIF2α)、磷酸化eIF2α(p-eIF2α)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、IRE1、磷酸化IRE1(p-IRE1)。用慢病毒包被的含短发夹RNA(shRNA)载体对eIF2α表达进行干扰,观察雷公藤红素对干扰eIF2α表达后的RPMI 8226细胞UPR信号分子表达、凋亡和细胞周期的影响。结果 雷公藤红素以剂量和时间依赖方式抑制4种多发性骨髓瘤细胞增殖、诱导凋亡、使细胞周期阻滞在G0/G1期,其中RPMI 8226细胞对雷公藤红素最敏感。在RPMI 8226细胞,雷公藤红素处理浓度在0.5~2.0 μmol/L作用30 min~24 h时均能使UPR的PERK通路中p-eIF2α表达水平升高(P<0.05或P<0.01),其下游CHOP表达也相应增加(P<0.05或P<0.01),而对其他2条通路ATF6和IRE1影响不明显。用慢病毒干扰eIF2α表达后,雷公藤红素上调CHOP表达、诱导凋亡和周期阻滞的作用均减弱或消失。结论 雷公藤红素能抑制多种多发性骨髓瘤细胞增殖,活化UPR的PERK信号通路中eIF2α分子可能是其作用机制之一。
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关 键 词: | 雷公藤红素 多发性骨髓瘤 未折叠蛋白反应 真核细胞翻译起始因子2α |
收稿时间: | 2019/4/17 0:00:00 |
修稿时间: | 2019/6/26 0:00:00 |
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