肿瘤相关成纤维细胞通过IL-6/STAT3通路介导胰腺癌中髓源性抑制细胞的分化

目的 探讨胰腺导管腺癌（PDAC）中肿瘤相关成纤维细胞（CAF）介导髓源性抑制细胞（MDSC）分化相关作用机制及生物学意义，为揭示CAF和MDSC通过重塑胰腺癌微环境促进胰腺癌进展提供理论基础和实验依据。方法 分离纯化PDAC肿瘤组织中原代CAF，以人包皮成纤维细胞（HFF）作为对照，通过实时荧光定量PCR、酶联免疫吸附试验检测筛选CAF中表达上调的细胞因子。分别使用CAF和HFF培养上清培养人外周血单个核细胞（PBMC），观察PBMC的分化情况，研究上述细胞因子参与调节MDSC分化、发挥募集作用的具体机制。结果 分离的原代CAF表达活化标志物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和成纤维细胞激活蛋白a（FAPa），对照细胞HFF不表达α-SMA和FAPa。CAF培养上清中白细胞介素6（IL-6）、基质细胞衍生因子1（SDF-1）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达量均高于HFF培养上清（P均<0.01），而且IL-6、SDF-1、MCP-1的表达量随培养时间的延长而增加（P均<0.01）。与HFF培养上清相比，CAF培养上清能够促进更多的PBMC分化成CD13高表达的中性粒细胞样MDSC（CD13^hi-nMDSC；P<0.01）。在培养体系中单独加入人重组IL-6蛋白可以诱导PBMC向CD13^hi-nMDSC分化（P<0.01），单独加入人重组SDF-1或MCP-1蛋白不能诱导CD13^hi-nMDSC亚群的增加；加入IL-6中和抗体或信号转导与转录激活因子3（STAT3）抑制剂FLLL32后能够明显减少由CAF培养上清诱导的分化（P<0.05）。结论 CAF可通过IL-6/STAT3通路促进PBMC分化为CD13^hi-nMDSC。

Cancer-associated fibroblasts mediate differentiation of myeloid-derived suppressor cells in pancreatic cancer through IL-6/STAT3 pathway