端粒酶活性调节机制与端粒酶抑制剂研究进展

TLM是真核细胞染色体的天然末端，含有许多简单非编码的串联重复DNA序列及多种蛋白质成分。它的生物学功能是防止染色体复制过程中的错误重组、端—端融合、抵御核酸酶、连接酶对DNA的损伤，维持基因组的稳定，调控细胞的寿命及其分化发育以及参与核膜附着等功能^［1.2］。1978年，Blackburn^［3］等首次克隆了四膜虫的TLM结构(C4T2)n，后相继在人和脊椎动物中均证实TLM重复单位为六聚体，且重复次数在每条染色体上不等。人的TLM约由15个kb反复串联的TTAGGG结构组成，并以50—200bp／次分裂进行性缩短，其双链DNA序列位于染色体3’端，突出约12—16个G核苷酸。突出的G可通过Ioogsteen型氢键连接形成C—C二聚体，亦可形成C—C*C三联体及更为常见的G4—DNA四联体结构。1986年，Cotlschling和Zakin等在纤毛属Oxytrich中发现了分子量分别为55KD和26KD的TLM结合蛋白，在酵母中为RAPI蛋白，人则为一个6万道尔顿的蛋白，它们均能抗高盐抽取和核酸酶的处理，依其特定的空间结构与TLMDNA结合，参与了冗川特定结构的形成、长度的调节和基因表达^［4.5］。Cooper等则用遗传筛选方法签定了裂殖酵母的TLM相关蛋白Tazlp，并发现Tazlp基因与Myb基因具有同源性。