| 一种改进的卡巴拉汀制备工艺 |
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| 引用本文： | 吴家权,周平,刘洋,接传明,曹焕岩,彭涛,李晓红,张海军.一种改进的卡巴拉汀制备工艺[J].中国药科大学学报,2015,46(4):421-425. |
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| 作者姓名： | 吴家权 周平 刘洋 接传明 曹焕岩 彭涛 李晓红 张海军 |
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| 作者单位： | 科里生物医药中国(江阴)研究院;无锡佰翱得生物科学有限公司;无锡佰翱得生物科学有限公司;无锡佰翱得生物科学有限公司;无锡佰翱得生物科学有限公司;亚宝药业集团股份有限公司北京药物研究院;山西省太原晋阳制药厂;科里生物医药中国(江阴)研究院；无锡佰翱得生物科学有限公司 |
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| 摘 要： | 卡巴拉汀改进后的制备工艺如下:首先将间羟基苯乙酮(4)与甲乙氨基甲酰氯缩合得中间体(3)，然后用科里-巴克什-柴田(CBS)手性还原得(R)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-羟乙基)苯酯(2)，再经甲基磺酰氯甲磺酰化，并用二甲胺气体原位亲核取代得终产物卡巴拉汀(1)。整个工艺最关键的步骤为手性还原中间体(3)生成手性中间体(2)，该过程通过正交试验来理解和优化。改进后的卡巴拉汀制备工艺操作和纯化方便，三步总收率达到88%。
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| 关 键 词： | 卡巴拉汀 不对称合成 CBS还原 工艺改进 |
An improved preparing process for rivastigmine |
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| WU Jiaquan,ZHOU Ping,LIU Yang,JIE Chuanming,CAO Huanyan,PENG Tao,LI Xiaohong and ZHANG Haijun.An improved preparing process for rivastigmine[J].Journal of China Pharmaceutical University,2015,46(4):421-425. |
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| Authors: | WU Jiaquan ZHOU Ping LIU Yang JIE Chuanming CAO Huanyan PENG Tao LI Xiaohong and ZHANG Haijun |
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| Abstract: | An improved manufacturing process for rivastigmine(1)was developed by performing the condensation reaction of m-hydroxyacetophenone(4)with N-ethyl-N-methyl carbamoyl chloride, then Corey-Bakshi-Shibata(CBS)chiral reduction to(R)-3-(1-hydroxyethyl)phenyl ethyl(methyl)carbamate(2)and then mesylation with methanesulfonyl chloride and nucleophilic substitution with dimethylamine, respectively. To be successful, a crucial reductive process in the conversion of ketone(3)to chiralalcohol(2)had to be correctly understood and optimized via orthogonal experiment. The whole improved process was convenient for operation and purification, with completion of the synthesis of rivastigmine and an overall yield of 88%. |
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| Keywords: | rivastigmine asymmetric synthesis CBS reduction process improvement |
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