吲哚哌啶-哌嗪类衍生物在α1肾上腺素受体介导的收缩反应中的生物学活性

目的 检测一批新合成的α₁-肾上腺素受体(α₁-AR)拮抗剂对α₁-AR的选择性拮抗活性。方法 1 通过吲哚哌啶与哌嗪分子耦合衍生,得到一系列α₁-肾上腺素受体拮抗剂分子,化合物B1~B9,分别具有吲哚哌啶基和不同的取代基团。2 应用离体大鼠左心耳收缩功能实验,检测IPD, 化合物B1~B9对PE刺激下离体大鼠左心耳上α₁-AR的拮抗活性。3 采用Western印迹法检测IPD, 化合物B1~B9对PE刺激下293细胞内细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化水平的影响。结果 1 成功合成了具有吲哚哌啶基和不同取代基团的潜在 α₁-AR拮抗剂。2 提前孵育α₁-AR 拮抗剂酚妥拉明或IPD, 化合物B1, B3, B4, B7, B8, B9, PE引起的离体大鼠左心耳的收缩反应均被有效抑制;其中IPD, 化合物B4和B8引起收缩曲线的明显右移,IPD, 化合物B4和 B8的pA₂值分别是6.72±0.21, 6.86±0.29 和 6.67±0.19。3 在稳定表达α_1A-AR的HEK293细胞内,化合物B1, B2, B3, B5, B6, B7, B8, B9或 IPD均较明显地抑制PE引起的ERK1/2的磷酸化增强;在稳定表达α_1B-AR 的HEK293细胞内,化合物B2, B4, B7或B8较明显地抑制PE引起的ERK1/2的磷酸化增强。 结论 化合物B4能够选择性地拮抗α_1B-AR的活性;化合物B1, B3, B5, B6, B9和 IPD能够选择性地拮抗α_1A-AR的活性。