蛋白酶体抑制剂MG-132逆转人结肠癌细胞获得性TRAIL耐药

目的: 探讨蛋白酶体抑制剂MG132逆转人结肠癌细胞获得性TRAIL耐药的作用及其可能的机制。方法：在MG132和TRAIL蛋白联合处理获得性TRAIL耐药的人结肠癌细胞DLD1TRAIL/R后，MTT法检测细胞的存活率，流式细胞术检测细胞凋亡率，Western blotting检测细胞中各种凋亡相关蛋白的表达和JNK激酶的磷酸化水平。结果：MG132联合TRAIL蛋白处理DLD1TRAIL/R细胞后，其细胞存活率明显下降（P<0.01），而细胞凋亡率则明显增加（P<0.01）。Western blotting检测显示，联合处理后DLD1TRAIL/R细胞中各种凋亡信号分子包括caspase8、caspase9、caspase3、Bid和PARP蛋白均明显活化，线粒体中细胞色素C和Smac蛋白大量释放；进一步的Western blotting检测显示，死亡受体DR5和凋亡诱导蛋白Bik的表达水平明显增高，而其他凋亡信号分子包括DR4、Bax、Bak、BclXL、XIAP和Survivin等则无明显改变；检测结果还显示，MG132能诱导JNK激酶发生磷酸化，使用JNK激酶抑制剂SP600125能够阻断MG132诱导的DR5表达，但不影响Bik的表达，并且不能减弱MG132和TRAIL蛋白联合处理对DLD1TRAIL/R细胞的致凋亡效应（P<0.05）。结论：蛋白酶体抑制剂MG132能逆转人结肠癌细胞DLD1TRAIL/R的获得性TRAIL耐药，其机制可能与Bik蛋白上调后启动线粒体凋亡途径有关，与JNK通路激活无关。

Proteasome inhibitor MG-132 reverses acquired resistance to TRAIL in human colon cancer cells