不同心血管风险的临床药物对hERG钾通道的作用研究 |
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引用本文: | 孙红云,邢红艳,赵琪,王淑颜,宋征,李华,汪溪洁. 不同心血管风险的临床药物对hERG钾通道的作用研究[J]. 南京医科大学学报(自然科学版), 2019, 0(1) |
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作者姓名: | 孙红云 邢红艳 赵琪 王淑颜 宋征 李华 汪溪洁 |
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作者单位: | 中国医药工业研究总院,国家上海新药安全评价研究中心,中国医药工业研究总院,国家上海新药安全评价研究中心,上海益诺思生物技术股份有限公司,中国医药工业研究总院,国家上海新药安全评价研究中心,上海益诺思生物技术股份有限公司,中国医药工业研究总院,国家上海新药安全评价研究中心,上海益诺思生物技术股份有限公司,中国医药工业研究总院,国家上海新药安全评价研究中心,上海益诺思生物技术股份有限公司,中国医药工业研究总院,国家上海新药安全评价研究中心,上海益诺思生物技术股份有限公司,中国医药工业研究总院,国家上海新药安全评价研究中心,上海益诺思生物技术股份有限公司 |
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基金项目: | 国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-002-006),上海市科委“科技创新行动计划”项目(17140900700), |
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摘 要: | 摘要:目的在GLP实验室评估膜片钳检测临床用药物对hERG钾通道作用的差异性和重复性,研究9种致尖端扭转性室速(TdP)风险的临床用药物(高风险临床用药物:苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔;中风险临床用药物:昂丹司琼、西沙比利、特非那定;低风险临床用药物:雷诺嗪、维拉帕米和美西律)对hERG钾通道的阻断作用。方法采用全细胞膜片钳技术记录不同浓度的苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔、昂丹司琼、西沙比利、特非那定、雷诺嗪、维拉帕米和美西律作用于外源稳定转染表达hERG钾通道的HEK293细胞(hERG-HEK293稳态细胞)后hERG电流(IKr)的变化,研究上述临床用药物对IKr作用的浓度依赖性及半数抑制浓度(IC50)。结果9种临床用药物对hERG-HEK293细胞上IKr作用具有浓度依赖性,且高风险临床用药物苄普地尔和奎尼丁的IC50值分别约为98.32 nmol?L-1和1.95 μmol?L-1,索他洛尔的IC50值大于300 μmol?L-1;中风险临床用药物昂丹司琼、西沙比利和特非那定的IC50值分别约为0.94 μmol?L-1、39.10 nmol?L-1和128.58 nmol?L-1;低风险临床用药物雷诺嗪、维拉帕米和美西律的IC50值分别约为9.94 μmol?L-1、235.49 nmol?L-1和65.56 μmol?L-1。本实验所得临床用药物IC50值基本与文献基本相符。结论临床用药物致TdP风险与hERG通道的阻滞作用密切相关,但hERG通道阻断不等同于TdP风险,还与心脏上表达的多种离子通道有关,某些临床用药物可以通过阻断钠通道和钙通道而降低风险。本研究结果提示本方法所得数据可靠,为国内GLP实验室进行hERG钾通道评价研究提供了参考依据,可用于药物心脏毒性评价。
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关 键 词: | 药物验证;尖端扭转性室速;hERG钾通道,全细胞膜片钳 |
收稿时间: | 2018-03-14 |
修稿时间: | 2018-07-13 |
Effects of different risk clinical drugs on hERG potassium channels |
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Abstract: | |
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Keywords: | drugs evaluation torsade de pointes hERG whole-cell patch clamp |
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