新型PDE4抑制剂Roflupram改善阿尔茨海默病大鼠的认知障碍及神经炎症

目的验证新型PDE4抑制剂罗氟普兰(roflupram)能否改善Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病大鼠的学习记忆障碍,及可能的机制是否与缓解小胶质细胞激活引起的炎症相关。方法 SD大鼠双侧海马CA1区微量注射Aβ25-35(10μg)造模。动物分组包括:假手术对照组、Aβ25-35注射组、Aβ25-35注射+盐酸多奈哌齐组、Aβ25-35注射+Rolipram组、Aβ25-35注射+Roflupram低、中、高剂量。连续灌胃给药14 d后,进行Morris水迷宫实验,20 d后进行避暗实验。采用Western blot法检测海马c AMP下游信号分子(p-PKA、p-CREB),前致炎因子(i NOS、COX-2、TNF-α、IL-1β),胶质细胞激活标记物(GFAP、Iba-1),炎症相关蛋白(p-p38、核内NF-κB p65)的蛋白水平变化,并用PCR的方法分析海马内i NOS、COX-2、TNF-α和IL-1βmRNA水平的变化。结果行为学结果显示,Roflupram能明显改善由Aβ25-35造成大鼠的空间学习记忆能力和被动回避学习记忆能力障碍。分子生物学分析的结果如下:与Aβ25-35注射组比较,各药物处理后均可以使海马内p-CREB、p-PKA蛋白表达水平不同程度的升高,使NF-κB p65(核内)、p-p38、i NOS、COX-2、TNF-α、IL-1β、GFAP和Iba-1的蛋白水平不同程度的降低,i NOS、COX-2、TNF-α和IL-1βmRNA水平下降。结论 Roflupram能够改善Aβ25-35诱导痴呆大鼠的学习记忆功能障碍,该效应与抑制小胶质细胞的活化、减少炎性因子的表达,从而缓解神经炎症有关。

The new PDE4 inhibitor Roflupram ameliorated cognitive deficits and neuroinflammation in a rat model of Alzheimer's disease