| 摘 要： | 目的比较4种5-羟色胺4型(5-HT4)受体激动剂西沙必利(cisapride),扎考必利(zacopride),莫沙必利(mosapride)和21-(4-胡椒基)哌嗪]基苯并噻唑{2-1-(4-Piperonyl)piperazinyl]benzothiazole,BZTZ}对大鼠心室肌细胞膜内向整流钾通道(IK1)功能和蛋白表达的影响,并观察其对大鼠离体心脏心律的影响,从而评估其致心律失常的风险。方法应用全细胞膜片钳技术分别观察4种激动剂对胶原酶分解的成年SD大鼠心室肌细胞膜IK1和HEK293细胞异源表达的Kir2.1通道电流的影响。应用免疫印迹法检测4种激动剂孵育大鼠心室肌细胞24 h后IK1主要亚单位Kir2.1通道蛋白表达的变化。将麻醉大鼠的心脏取出进行Langendorff主动脉逆行灌流,分别观察4种激动剂给药30 min内离体心脏节律的变化,全程记录心电图。结果在大鼠心室肌细胞,BZTZ,西沙必利和莫沙必利0.1~10μmol·L-1可浓度依赖性地抑制IK1。在相同浓度(1μmol·L-1)时,BZTZ对IK1的抑制效应最强(P<0.01),其次为西沙必利,莫沙必利最弱。扎考必利可激动IK1(P<0.01)。在Kir2.1重组质粒转染HEK293细胞,扎考必利激动Kir2.1通道电流(P<0.01),而莫沙必利无明显影响。在大鼠离体心脏,BZTZ和西沙必利1μmol·L-1可引起严重的心律失常,期前收缩数分别达到159±28和(61±13)次(P<0.01),室速发生率分别为50%(P<0.05)和25%,室颤发生率分别为37.5%和12.5%。莫沙必利和扎考必利对心律均无明显影响,不引起心律失常的发生。扎考必利还可抑制西沙必利和BZTZ诱发的心律失常。4种激动剂的促心律失常风险等级依次为BZTZ>西沙必利>莫沙必利和扎考必利。结论 IK1可能作为5-HT4受体激动剂致心律失常副作用的独立风险因子和筛选安全5-HT4受体激动剂和促胃肠动力药的新靶点。
|
