Molekulare Ansätze zur Gentherapie

Zum Thema Zell- und molekularbiologische Methoden haben es in den letzten 25 Jahren erm?glicht, Erkenntnisse in intra- und interzellul?re Funktionsabl?ufe und deren St?rungen zu gewinnen. Besonders in der Onkologie kam es zu einem zunehmenden Wissen über dysregulierte Gene, sog. Onkogene, welche ein dysfunktionelles (Onko)Protein produzieren und damit Zellwachstum und Proliferation in Richtung Malignit?t beeinflussen k?nnen. Tumorsuppressorgene (TSG) wirken regulierend auf den Zellzyklus ein, und im Falle einer vererbten Mutation des einen Allels und einer Deletion des intakten Allels durch Funktionsverlust k?nnen Malignome induziert bzw. Malignomentstehung begünstigt werden. Ein Beispiel hierfür ist das Li-Fraumeni-Syndrom, bei welchem es aufgrund einer Mutation des Tumorsuppressorgens p53 zu einer geh?uften Inzidenz von Mamma- und Ovarialkarzinomen kommt. ?nderungen von Proteasen- oder Adh?sionsmolekülfunktionen von Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorzellinvasion und Metastasierung. Blockierung von Proteasesystemen, z. B. Urokinase/Plasmin-System oder Matrixmetalloproteasen, führen zu einer Inhibierung von Tumorzellinvasion und Metastasierung in vitro und in vivo. Bei einigen Malignomen kommt es zu einer Vermehrung von Genkopien, einer sog. Genamplifikation, wie sie z. B. für Rezeptoren der epidermal „Growth-factor-Familie“ (EGF-R, erbB2, erbB3, erbB4) beschrieben sind. Die betroffenen Zellen reagieren dadurch vermehrt auf autokrine und parakrine Signale und hyperproliferieren. Die Gentherapie stellt durch Wiederherstellung physiologischer Funktionsabl?ufe einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung maligner Erkrankungen dar. Der vorliegende übersichtsartikel wird ohne Anspruch auf Vollst?ndigkeit nach einer kurzen Einführung in die Grundlagenaspekte der Gentherapie und deren derzeitigen Probleme pr?klinische und erste klinische Ergebnisse darstellen.