基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体临床前神经系统安全性评价

目的 通过评价AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)腺相关病毒注射液对C57BL/6N小鼠中枢神经系统的影响，以确定受试物可能关系到人的安全性问题。方法 共使用40只小鼠，雌雄各半，分别单次尾静脉给予溶媒对照、1.0×10¹³、5×10¹³、1.5×10¹⁴ vg·kg^-1 GC304腺相关病毒注射液，采用功能观测组合试验方法(FOB)，分别在给药前和给药后1、4、24、48、96 h,7、14 d观察小鼠运动功能、感觉功能、自主活动等行为，评价受试物对小鼠中枢神经系统的影响，并在给药后第14天检测血清TG、白蛋白和总蛋白改变。结果 本研究前期，采用荧光定量PCR方法检测小鼠脑中目的基因(LPL)，其结果显示给予1.5×10¹⁴ vg·kg^-1 GC304 2周后，仍可在脑区内检测到目的基因(LPL)的拷贝数，基于上述数据开展了GC304行为学检测，其结果显示给予GC304后，可引起与药理作用相关的甘油三酯的明显降低，但在给药后2周内，GC304各剂量组...