力调控糖蛋白Ibα与细丝蛋白相互作用的分子动力学模拟

静息血小板中细丝蛋白a的17号结构域(FLNa17)可组成型结合到血小板膜糖蛋白Ibα(GPIbα)的胞质尾部(GPIbα-CT)，抑制下游信号活化，而配体的结合和血流剪切力可激活血小板。为模拟来自GPIbα胞外配体向胞内传递的正向拉力及血小板细胞骨架形变传递的侧向张力，本文在GPIbα-CT/FLNa17复合物上施加两种受力模式，采用分子动力学模拟方法探究机械力对该复合物亲和力及力学稳定性的调控。本研究首先识别出GPIbα-CT与FLNa17接触面上的9对关键氢键是维持复合物结构稳定的基础。其次，发现仅正向拉力作用下，这些氢键作用网络才会发生断裂，并导致复合物的最终解离；而侧向张力下，FLNa17两端的二级结构会解折叠以保护复合物接触面不受机械力破坏。在0～40 pN范围内，正向拉力的增加促使GPIbα-CT氨基酸序列中第563位的苯丙氨酸的氮原子(PHE⁵⁶³-N)的外旋和复合物解离概率的提高。本研究首次在原子层面揭示胞外配体传递的正向拉力可更有效解除FLNa17对GPIbα下游信号的抑制，为深入理解力调控的血小板胞内信号通路提供参考。