慢性阻塞性肺疾病中转录因子ATF3/ATF4与Nrf2的表达及相互作用

目的: 研究活化转录因子3(ATF3)、活化转录因子4(ATF4)和红系衍生核因子相关因子2(Nrf2)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者体内的表达变化,探讨ATF3、ATF4与Nrf2蛋白之间的相互作用。方法: 肺组织标本取自40例肺肿瘤行肺叶切除者,于远离病灶处取材,诊断符合COPD者入选COPD组(20例),不符合者入选对照组(20例)。取两组患者的肺组织,原位杂交和免疫组化检测ATF3、ATF4和Nrf2 mRNA及蛋白表达水平。复制COPD大鼠模型,应用免疫共沉淀法(Co-IP)研究ATF3、ATF4与Nrf2蛋白之间的相互关系。结果: (1) COPD组患者第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV₁/FVC)和第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV₁%预计值)明显低于对照组(均P<0.01)。(2)COPD大鼠肺功能 (FEV_0.3、FEV_0.3/FVC和PEF)较对照组显著恶化(均 P<0.01)。(3)免疫组化显示COPD组ATF3、ATF4和Nrf2蛋白水平较对照组升高(均 P<0.01)。(4)原位杂交结果显示ATF3和ATF4 mRNA表达水平在COPD组显著高于对照组(均P<0.01),而Nrf2 mRNA在两组表达无明显差异(P>0.05)。(5) Co-IP结果显示在Nrf2抗体捕获的免疫沉淀中,ATF3和ATF4抗体均可杂交出明显的蛋白条带(P<0.05)。 结论: 氧化应激状况下ATF3和ATF4表达明显上调,通过与Nrf2之间的相互作用,可能转录调控Nrf2靶基因的表达,在COPD的氧化／抗氧化失衡中发挥生物学作用。