异鼠李素对人肝微粒体CYPs活性及大鼠原代肝细胞毒性作用研究

目的 研究异鼠李素对肝脏6种CYPs的体外抑制作用，以及对大鼠原代肝细胞的毒性作用。方法 采用人肝微粒体（HLMs）体外温孵法研究异鼠李素对6种细胞色素P450酶（CYPs）——CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP2E1、CYP1A2和CYP2C9的体外抑制作用；使用HPLC-MS/MS法检测异鼠李素和HLMs共同孵育后的代谢产物；利用体外培养的低CYPs活性的大鼠原代肝细胞，考察不同剂量异鼠李素对细胞培养液中乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的影响。结果 50 μmol/L的异鼠李素对CYP2E1和CYP1A2有一定的抑制作用，抑制率分别为59.48%和39.91%；异鼠李素和HLMs共同孵育后，产生去甲基化代谢产物3,3'',4'',5,7-五羟基黄酮，转化为极性和水溶性较高的代谢物；30、100、300 μmol/L的异鼠李素会使大鼠原代肝细胞培养液中的ALT和LDH显著上升（P＜0.01），100、300 μmol/L异鼠李素使AST显著上升（P＜0.05、0.01），呈浓度相关性。结论 异鼠李素在体外主要经HLMs代谢，同时对CYP2E1和CYP1A2有一定的抑制作用，可能会使CYP2E1和CYP1A2的底物药物在体内的浓度产生变化，导致一系列药物的相互作用；大量使用异鼠李素可能会造成一定程度的肝细胞损伤，且呈现浓度相关性。临床应用应合理设置剂量，并注意潜在的药物之间的相互作用。

Effects of isorhamnetin on human liver microsomes CYPs and rat primary hepatocytes